[发明专利]一种5-硝基咖啡酸金刚醇酯及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种具有广谱抗肿瘤活性的化合物5-硝基咖啡酸金刚醇酯及其在抗癌肿瘤方面的用途。 

（二）背景技术

无论在世界范围内还是在中国，以恶性肿瘤（癌症）、心血管疾病以及糖尿病等为代表的慢性病（或者说非传染性疾病），正在成为人类的长期威胁。其中，癌症位列首位。 

1988年，Grunberger等人（Experientia,44:230-232,1988）首次从蜂胶中分离出咖啡酸苯乙酯（简称CAPE），并证实CAPE对细胞具有选择性的毒杀作用。他们以受到病毒诱发转型的细胞为底物，发现2μg/ml浓度的CAPE，便可以有效抑制这些不正常细胞的成长，但是对于正常的老鼠细胞，即使CAPE的浓度提高5倍（10μg/ml）时，仍不具毒性。陈建宏等（Cancer Letters，108：211-214，1996）研究表明，在HL-60细胞中，CAPE可以分别抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，所对应的IC₅₀浓度分别为1.0μM、5.0μM和1.5μM。2002年，Nagaoka等（Bioorganic&Medicinal Chemistry,10：138-144，2002）研究了CAPE对结肠癌细胞26-L5的抑制作用发现EC₅₀为0.15μM，而且对人肺癌A-549细胞，人纤维肉瘤细胞HT-1080和人宫颈癌细胞（HeLa）等也有明显的抑制作用。李衍章等（Cancer Letters,153,51-56，2000）研究发现，CAPE对人乳腺癌细胞（MCF-7）也有明显的作用,当CAPE浓度为5ug/mL时，抑制率为50%；而当浓度为 10ug/mL时，抑制率达100%。此外，对黑素瘤细胞（SK-Mel-28,SK-Mel-170）也有明显的抑制作用（Science,229：984，1985）。 

（三）发明内容

本发明即是为了提供一种新的具有显著抗肿瘤活性的咖啡酸酯：5-硝基咖啡酸金刚醇酯及其制备方法。 

为达到发明目的本发明采用的技术方案是： 

一种如式（I）所示的5-硝基咖啡酸金刚醇酯，又名3-（3,4-二羟基-5-硝基苯基）-丙烯酸金刚酯。 

所述5-硝基咖啡酸金刚醇酯的制备方法系以3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛、丙二酸亚异丙酯和1-金刚醇为反应底物，经醇解和缩合反应而制得。 

具体的，本发明所述的5-硝基咖啡酸金刚醇酯的可按以下方法制得：式（III）所示的丙二酸亚异丙酯和式（IV）1-金刚醇在极性溶剂中，加热回流，进行醇解反应3～5小时，冷却后向反应液中加入式（II）所示的3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛、缚酸剂和缩合催化剂，于0～120℃（优选100~120℃）进行缩合反应10～24小时，反应结束后反应体系分离纯化制得所述5-硝基咖啡酸金刚醇酯； 

所述式（II）所示的3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛、式（III）所示的丙二酸亚异丙酯和式（IV）1-金刚醇的物质的量之比为1:1.2~1.3:1.2~1.3，优选1:1.25:1.25。 

所述极性溶剂为甲苯，所述缚酸剂为吡啶。 

所述缩合催化剂为哌啶。 

所述极性溶剂的用量以式（III）所示的丙二酸亚异丙酯的物质的量计为1.5~3mL/mmol。 

所述缚酸剂的用量以式（II）所示的3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛的物质的量计为0.5~1mL/mmol。 

所述缩合催化剂的物质的量与式（II）所示的3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛的物质的量之比为0.5~5:1。 

所述反应体系分离纯化方法为：反应结束后，反应体系减压蒸馏除去溶剂，残液冷却后加入乙醇溶解，再加入乙酸乙酯，搅拌20~60min，然后依次用稀HCl、NaHCO₃溶液、蒸馏水洗涤，干燥后抽干溶剂后得固体粗品，固体粗品再用体积比为1：1的乙醚、苯混合溶剂重结晶得5-硝基咖啡酸金刚醇酯纯品。 

本发明所述的5-硝基咖啡酸金刚醇酯可应用于制备抗肿瘤药物。具体的，所述5-硝基咖啡酸金刚醇酯可应用于制备抗胃癌、肝癌或白血病药物。