[发明专利]一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，属于药物制剂制备技术领域。

背景技术

甲磺酸酚妥拉明为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦，在水或乙醇中易溶，在氯仿中微溶，熔点为176～181℃，熔融时同时分解。甲磺酸酚妥拉明是α肾上腺素受体阻滞药，具有血管舒张作用，临床上用于血管痉挛性疾病、嗜铬细胞瘤的诊断、肿瘤摘除手术时防止高血压危象等症，近年来，也用于治疗男性勃起功能障碍方面，应用前景广阔。

目前甲磺酸酚妥拉明临床使用较多的为口服制剂，包括普通片、分散片、咀嚼片及口服液等。由于口服甲磺酸酚妥拉明制剂要经过胃肠道吸收后再进入血液循环，遍布全身，药物起效慢，生物利用度较低，用药量大，因此仅适合于长期和非急救用药。临床用于控制嗜铬细胞瘤所引起的高血压危象时，一般需采用静脉注射给药。甲磺酸酚妥拉明注射给药目前有两种剂型，即注射液及冻干粉针。由于甲磺酸酚妥拉明化学稳定性较差，尤其是其水溶液对高温、光照均不稳定，容易降解。而冻干粉针剂则具有可避免药物因高温分解变质、制得产品质地疏松、药物含水量低、有利于产品长期贮藏、加水后可迅速恢复药液原有的特性，且运输方便、产品剂量准确、外观优良等优点，因此，采用冷冻干燥技术制备的注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂比普通水针能更好地保证产品的质量，从而受到了市场的青睐。

冻干粉针剂的制备通常有瓶冻和盘冻两种工艺。中国专利文献CN200610028743.5中公开了“一种注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂及其制备方法”，所述冻干粉针剂的制备是采用瓶冻工艺，会出现一般瓶冻工艺在制备过程中都易产生的萎缩不良品，降低了产品的合格率；此外，产品在贮存过中也会出现部分萎缩现象。一般来说，瓶冻工艺在冷冻干燥生产过程中萎缩不良品的产生，原因可归结为冻干曲线的选择、工艺处方的遴选、冻干设备的性能等诸多方面。产品在贮存过中出现萎缩现象主要与产品吸潮有关，因此，一般要求产品的含水量≤3％（中国药学杂志2001，36(7):436～438），同时可采用各种方法控制产品干燥后重新吸潮的条件来减少产品萎缩，从而提高制品的合格率。其中，通过控制注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂封口前放置时间来减少制品干燥后重新吸潮是解决出现萎缩不良品的方法之一（上海医药2004，25(10):473～474）。此方法虽然有效，但显然不能根本解决注射用甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂干燥后重新吸潮的问题，对保证制品的合格率仍显不足。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和不足，本发明的目的是提供一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，以解决现有技术制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂时存在的因干燥后重新吸潮产生萎缩不良品的难题，提高制品的合格率，降低成本，保证产品质量，满足工业化生产要求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法，包括注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制和冻干步骤，其特征在于，采用如下冻干曲线：

a)预冻：将待冻溶液温度降至－40±2℃，然后保温2～3小时，得到预冻制品；

b)升华干燥：开启真空泵，控制冻干箱内真空度≤8Pa，再以每小时4.5±0.5℃的升温速率将预冻制品的温度升至－30±2℃，然后以每小时2±0.5℃的升温速率将预冻制品的温度升至－22±2℃，再以每小时4.5±0.5℃的升温速率将预冻制品温度升至0±2℃，得到升华干燥制品；

c)一次解析：将上述升华干燥制品温度控制在0±2℃，同时将冻干箱内真空度降至≤5Pa，维持3～4小时后，将升华干燥制品温度升至10±2℃，同时将冻干箱内真空度降至≤3Pa，得到一次解析干燥制品；

d)升压吸湿：关闭上述冻干箱的碟阀，缓慢开启进气阀，放入无菌空气，使冻干箱内真空度升至80～120Pa，并使温度升至20±2℃，再关闭进气阀，缓缓开启冻干箱的碟阀，使冻干箱内真空度降至＜3Pa，温度升至35±2℃；

e)二次解析：将上述冻干箱内真空度降至＜3Pa，同时维持箱内制品温度在35±2℃，保温2～3小时。

所述的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制，包括如下操作：取处方量的甲磺酸酚妥拉明，加适量水使溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解；待溶液澄清后，加水至总量；调节溶液的pH值，过滤，灌装。

作为一种优选方案，所述的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的浓度为每毫升溶液中含甲磺酸酚妥拉明20毫克。

作为一种优选方案，甲磺酸酚妥拉明与甘露醇的质量比为1:1.5。