[发明专利]哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物学领域，具体涉及一类含一个或多个取代基的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其药物组合物，其制备方法及其作为新型高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）抑制剂在预防和/或治疗与PARP相关疾病中的用途。

背景技术

1、PARP的结构亚型和生物活性

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP]存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化，包括众多的家族成员。其中PARP1是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了PARP2、PARP3、PARP4（VPARP）、PARP5a（tankyrase1）、PARP5b（tankyrase2）、PARP7(TiPARP)和sPARP1等亚型。目前根据PARP1的催化域的结构已确认了18种具有潜在PARP活性的结构亚型,其中PARP1的结构比较完整，包括三个主要的结构域：N端的DNA结合域（DBD），自身修饰域（AMD）和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件（NLS），通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARP1的同源性程度最高,具有69%的同源性，因此，目前报道的PARP1抑制剂均对PARP2具有相当的活性。

2、PARP与疾病

在已知的PARP相关的功能中，PARP1占主导地位，具体包括：1)修复DNA和维持基因组稳定性；2)调节转录水平,调控有关蛋白的表达；3）影响复制和分化，参与维持端粒长度；4）调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP1的活性可抑制PARP1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。

虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。研究表明PARP1抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出较好的效果。因此，PARP1抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。

3、PARP抑制剂

Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARP1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位（NI site）、磷酸结合部位（PH site）和腺苷-核糖结合部位（AD site）。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NI site相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性,如阿斯利康制药公司开发的AZD2281(olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。

然而，化合物AZD2281体内作用时间和半衰期较短（<1小时），生物利用率也较低(<15%)，这给进一步研发带来了困难。导致这些缺点的原因很多，分子结构中的环状三级胺是导致代谢不稳定性的主要原因之一。环状三级胺通过氧化酶或P450代谢酶的作用形成氧化产物I或亚胺中间体II（如上图所示），进而产生一系列的氧化产物，包括N-脱烷基化、环羟基化、α-羰基化、N-氧化和开环等代谢物，从而导致药物分子代谢失活，甚至毒性，如部分环状三级胺会通过亚胺中间体代谢成为MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)或苯环己哌啶（致幻剂）等从而产生中枢神经系统毒性。同时，AZD2281由于对PARP家族成员的选择性较低，尤其是对端粒酶Tankyrase1和Tankyrase2的选择性较低，临床上可能导致安全隐患。