[发明专利]一种多功能的金银核壳纳米颗粒及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及纳米颗粒的制备领域，特别是涉及一种兼具抗感染能力及CT造影功能的金银核壳纳米颗粒的室温原位制备方法。 

背景技术

现代放射影像学成像技术的飞速发展，使得诸多传统医学难以根治疾病（如恶性肿瘤，动脉粥样硬化）的早期诊断成为了可能，其中，计算机断层扫描成像技术（Computed Tomography，CT）由于其单次成像时间短（小于10s），空间分辨率高（最低0.5mm），相对于磁共振成像，在保证图像精度的同时，可以有效减弱运动伪影对数据采集的影响。然而，由于人体组织及血液对X射线的耗散能力差别较小，病变部位与周围正常的基质较低的区分度使得在CT图像中难以有效辨识病灶边界，从而影响术中对病灶位置及切除范围的判断。CT造影剂的使用有效解决了这一问题，通过注射具有对X射线具有较强衰减能力的有机碘水溶液，利用病变部位和周围正常组织对造影剂吸收度的差别，来实现增强CT成像，然后，由于有机碘分子小分子化合物的本质，其血液循环时间短，快速的代谢不仅增大了肾脏毒性，同时削弱了有效机体显影时间，针对这一问题，虽然可以通过脂质体包埋，或者修饰高分子链段等方式延长其血液循环时间，但是繁琐的工艺以及较大的颗粒尺寸限制了其进一步临床应用。金纳米颗粒作为一种生物相容性良好的材料，由于同时兼具极高的X射线衰减能力以及成熟的表面修饰手段，其作为新型CT增强对比剂的应用受到研究者广泛关注。 

Dongkyu Kim等以柠檬酸钠为还原剂，通过Frens法制备了平均粒径为30nm的金纳米颗粒，通过表面修饰末端巯基化的聚乙二醇分子，获得了血液循环时间为4h的血池CT造影剂，以原发性肝癌小鼠作为动物模型，表明该金纳米颗粒CT造影剂可以实现对病灶区域的有效区分（Dongkyu Kim, Sangjin Park, et al. J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 7661 7665） 

Wolfgang Eck等同样采用Frens法制备了28nm及38nm两种粒径的金纳米颗粒，通过表面偶联F19单克隆抗体，制备了淋巴靶向的CT造影剂，以大白鼠为动物模型，可见淋巴结经尾静脉注射金纳米颗粒对比剂后CT下显著增强显影（Wolfgang Eck, Anthony I. Nicholson, et al, Nano Lett. 2010, 10, 2318–2322）。史向阳等采用聚酰胺-胺（PAMAM）树枝状大分子为模板，以硼氢化钠为还原剂，控制性合成了金纳米颗粒包埋的高分子-无机物CT造影剂复合物，以荷瘤鼠为动物模型，采取瘤内注射和腹腔内注射两种方式，确认了该造影剂的X射线衰减性能。（Chen Peng, Xiangyang Shi, et al, Biomaterials 33 (2012) 1107-1119）（专利申请号：201010543835.3）。

然而上述的研究都忽视了一个问题，注射是临床上造影剂介入最常用的方式，难以避免会留下创口，统计发现，创口或者创伤位置病原体感染是抗生素耐受性细菌最重要的致病途径，以甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌为例，感染患者往往对一线及部分二线抗生素表现较强耐受，常规治疗方案通常对其无效，且预后较差，而同时兼具抗感染及X射线衰减能力的CT造影剂目前尚无相关报道。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种兼具抗感染能力及CT造影功能的多功能金银核壳纳米颗粒及制备方法，该方法制备过程简单，在室温下快速进行，制备的颗粒尺寸高度均一，可使金银纳米颗粒长时间均匀分散于水溶液当中，同时表面的银纳米壳层可以有效抑制病原体的增殖。 

为达到上述目的，本发明是通过下述技术方案加以实现的：金银核壳结构纳米颗粒，超细金纳米颗粒，以银纳米壳层包裹的金金纳米颗粒的银核壳结构纳米粒子，并以尾端巯基化修饰的聚乙二醇分子对银核壳结构纳米颗粒进行表面修饰。其中金纳米核颗粒尺寸在3~20 nm之间，银纳米壳厚度在2~12 nm之间。 

所述X射线衰减能力较强的金银核壳结构纳米颗粒，是以经过碱液活化的四羟甲基氯化磷为还原剂，首先还原氯金酸制备超细金纳米颗粒，再以该纳米粒子做为晶核，还原硝酸银溶液，制备银纳米壳层包裹的金银核壳结构纳米粒子，再通过尾端巯基化修饰的聚乙二醇分子对金银核壳结构纳米颗粒进行表面修饰，制备出具有长效血液循环时间同时兼具的抗感染能力的CT造影剂 

本发明一种兼具抗感染能力及CT造影功能的金银核壳纳米颗粒的制备方法，是室温原位制备方法，它包括以下步骤：