[发明专利]用于制备依托考昔的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的新方法

说明书

技术领域

本发明的目的在于提供用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮，一种依托考昔（Etoricoxib）合成的中间体的方法，其是属于COX-2抑制剂类的一种药用抗炎活性成分。 

背景技术

具有CAS RN 221615-75-4的式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮： 

是用于合成依托考昔的重要中间体，其是属于COX-2抑制剂类的一部分的具有抗炎活性的药用活性成份，并自2002年已经在市场上以商品名安康信（Arcoxia）可购买到合适的药物形式。 

利用这样的化合物用于合成COX-2抑制剂的实例在WO 9955830、WO 9915503中示出，并由Davies,Lan W等人在Journal of Organic Chemistry(2000),65(25),8415-8420中说明。 

除了在上面提到的专利文件中所描述的以外，这样重要的结构单元（building block）的若干合成方法是已知的，由Lonza和Merck&Co.在WO 2001/007410中所描述的方法，至少由三个合成步骤组成，从经济角度来看似乎是最有优势的一种。此方法的缺点在于其包括，作为最后一个步骤，利用通过钨酸钠催化的过氧化氢的氧化。Zambon Group S.p.A的后续申请WO 2001/029004描述了一种用于进行前述氧化作用的改进方法，该方法包括在催化剂（钨酸钠）和酸（例如，甲磺酸）的存在下，氧化剂的组合（例如，过乙酸和过氧化氢的混合物）。 

由Davies Lan W等人在Journal of Organic Chemistry(2000),65(25),8415-8420中所描述的不同方法中，说明了式（IV）的[(4-甲磺酰基)苯基]乙酸的二价阴离子镁， 

即化合物式（V） 

和/或（VI）： 

与式（III–R=Me）的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的反应： 

允许制备式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮： 

其采用2当量的叔丁基氯化镁，具有低于50%的转化率（不是摩尔产率）。然而，该作者指出问题得到了解决，通过在反应期间加入额外摩尔当量的 叔丁基氯化镁可将摩尔产率增加至58%，因此通常采用三当量的格氏试剂代替典型地用于该类反应的两当量。 

然而，在我们的实验室中所进行的实验显示，重复此过程，即使用3当量的格氏试剂与相同的底物，而事实上反应完成并获得类似产率的产物，但观察到产物包含不能接受的量的杂质，数量级为3%，根据LC/MS测定，该杂质具有等于408.5的分子量。此外，根据其他实验观察，随后制备浓缩样品，接着是制备性HPLC分离和1H–NMR以及13C-NMR光谱测定以鉴定此杂质，然后其具有以下结构式（XII）： 

其对应IUPAC名称1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-({4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]苯基}磺酰基]乙酮（1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-({4-[2-(6-methylpyridin-3-yl)-2-oxoethyl]phenyl}sulfonyl)ethanone）。 

这种方法的杂质（也称为“408”）致使难以从式（I）的产物中去除，除非各种所需要的产物重结晶，这又有害地导致产率的连续损失。此外，交替加入3部分的格氏试剂与3部分的6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯，彼此间隔，带来包含2%至4%的杂质“408”的式（I）产物（参见比较例6）。 

最后，Davies Lan W等人在Journal of Organic Chemistry(2000),65(25),8415–8420中论述由式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的甲基酯开始仅获得少量的式（I）的产物。 

发明内容

因此，本发明着手解决的问题在于提供用于制备式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改进方法，其允许获得高产率的产物并同时限制杂质“408”的形成。 

此问题由所附权利要求中所限定的用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的方法解决，权利要求的限定是本说明书的组成部分。