[发明专利]蛋白质络氨酸磷酸酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及磷酸酶抑制化合物，更具体地，涉及一种抑制蛋白质络氨酸磷酸酶(PTP-1B)的化合物，以及含所述化合物的组合物及抑制PTP-1B的方法。 

背景技术

糖尿病是影响全世界超过1亿人的严重疾病，糖尿病是用于特征为葡萄糖自稳态异常从而导致血糖升高的一类病症的诊断术语。糖尿病有许多类型，但最常见的两种是I型糖尿病(也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。 

不同类型糖尿病的病原学也不相同，然而每个糖尿病患者有两样病况相同：肝脏葡萄糖产生过剩和较少能力或没有能力将葡萄糖从血液运出转移到细胞中，在细胞中葡萄糖成为身体的初级燃料。 

没有患糖尿病的人依赖一种胰腺产生的激素(即胰岛素)将葡萄糖从血液转移到身体细胞中，然而糖尿病患者不产生胰岛素或者不能有效使用他们产生的胰岛素，因此他们不能将葡萄糖运入其细胞。葡萄糖积聚在血液中造成称作高血糖的病况，并且随时间推移会造成严重的健康问题。 

糖尿病是一种代谢、脉管即神经性组成部分相关联的综合症，所述代谢综合症一般特征为高血糖症，包括由没有或显著减少之胰岛素分泌及/或无效胰岛素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢的变化。所述脉管综合症由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周和自主神经系统异常也是糖尿病综合症的一部分。 

占糖尿病患病人数约5％到10％的IDDM患者不产生胰岛素并因此必须注射胰岛素来使其血糖水平保持正常。IDDM特征为由胰腺中产生胰岛素的β细胞受到破坏而引起的内源胰岛素产生水平低或者产生水平无法检测，根据所述特征可极为容易地将IDDM与NIDDM区分开。曾称作青少年型糖尿病的IDDM同样侵袭青年和老人。 

约90％-95％的糖尿病患者有II型糖尿病，NIDDM患者可产生胰岛素，但其体内细胞有胰岛素抗性，所述细胞无法适宜地响应于激素，因此葡萄糖积聚在其血液中。NIDDM特征为内源型胰岛素产生与胰岛素需求之间相对不均衡，从而导致患者具有正常或甚至较高的血液胰岛素水平而其他NIDDM患者产生胰岛素不足(Rotwein，R.等人，N.Engl.J.Med.308-71(1983))。多数被诊断患者有NIDDM的人年龄在30岁或更老，并且半数新病例在55 岁和更老。 

NIDDM的最初致病病灶仍不清楚。许多人曾提出外周组织的最初胰岛素抗性为初始事件，遗传免疫学研究支持这个观点，同样，已有主张胰岛素分泌异常为NIDDM的最初缺陷，有可能两种现象都为所述疾病过程的重要组成部分。 

许多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖，他们的体重比针对其身高和体格所推荐的重量多出约20％，此外，肥胖症的特征是高胰岛素血症和胰岛素抗性(NIDDM也具有的特征)、高血压及动脉粥样硬化。肥胖症是NIDDM最重要的风险因素之一，肥胖症的定义各异，但概括的说体重超过针对其身高和体格所推荐的重量至少20％就认为所述受检者是肥胖的。超过30％的受检者发展NIDDM的风险增至三倍，并且四分之三的NIDDM患者超重。 

在实验动物和人类中，肥胖症作为热量摄取与能量消耗间失衡的结果与胰岛素抵抗性和糖尿病高度相关.然而，肥胖症-糖尿病综合症所涉及的分子机制仍不清楚，肥胖症早期形成过程中，增加胰岛素分泌平衡胰岛素抗性并保护患者使之免患高血糖症，然而，几十年后，在约20％肥胖人群中β细胞功能退化且形成非胰岛素依赖型糖尿病，鉴于肥胖症在当代社会中的高发病率，其已因此成为NIDDM的首要风险因素，然而使一部分患者对应于脂肪堆积而易受胰岛素分泌改变印象的因素仍未可知。 

PTP-1B与PTP家族其他成员及蛋白络氨酸激酶(PTK)联合作用，调节细胞内第五络氨酸磷酸化水平，通过影响细胞信号转导来控制细胞生长、分化和代谢。现已证实的PTP-1B生理功能主要有以下几个方面：(1)它是胰岛素信号转导的负性调节因子，使胰岛素受体及其底物去磷酸化失活从而渎职了胰岛素信号转导；(2)使下丘脑转化及转录活化因子-3(STAT-3)去磷酸化，阻止瘦素信号转导；(3)与多种生长因子及其底物相互作用进而调控细胞的生长分化；(4)减少大动脉平滑肌细胞的收缩性。此外，PTP-1B还与催乳素信号转导、粘连素信号转导和血小板凝集等关系密切。