[发明专利]一种作为PPARγ配体的化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型有效的PPARγ配体，涉及ionomycin（离子霉素）及其衍生物用于治疗PPARγ介导的疾病。本发明属于结构生物学、生物化学与药物化学领域。 

背景技术

PPARγ（过氧化物酶体增殖体激活受体γ）是一种重要的核受体，它在调节血糖平衡和脂肪细胞分化方面具有关键作用。人工合成的PPARγ配体罗格列酮（安糖健（Avandia） ^TM）和吡格列酮（Actos^TM）均属于噻唑烷二酮衍生物（TZDs），被广泛用于治疗二型糖尿病，其特点在于胰岛素敏感性低而并非在于胰岛素分泌依赖性。TZDs通过提高胰岛素敏感性和降低血糖浓度，明显的改善了二型糖尿病的一系列病征，但是临床使用发现其具有严重副作用，如水肿、体重增加、以及增加心脏病的发作率[Micahael et al.,Cell,2005,123:993-999]。TZDs药物的副作用这一不利影响已经极大地限制临床上对以TZDs为基础的PPARγ的配体药物的使用。事实上，Avandia（安糖健）这一TZD药物会提高服药者罹患心血管疾病的风险，已经被欧洲药监局和美国食品药品管理局禁止使用。因此，研究一种新型安全、高效治疗Ⅱ型糖尿病的PPARγ配体药物设计策略显得十分迫切。 

PPARγ和PPARγ配体所介导的药理作用从传统意义来说是它们通过与配体结合域（LBD）结合，招募各类共激活因子（或共阻遏因子）来调节下游靶基因。在三种PPARs蛋白中均有特别的三臂“Y”型的大口袋，能够使得他们牢固地结合单分枝配体和多分枝配体。除了大小和形状，配体结合口袋的整体疏水性在控制该口袋与其他脂溶性配体随意结合方面起着重要作用[Lihua Jin,Advanced Drug Delivery Reviews,2010,62:1218-1226]。事实上，伴随着更多的PPARγ配体的发现，尤其是类似ionomycin等一系列未产生罗格列酮所表现出的副作用的PPARγ配体，使许多科研人员意识到PPARγ配体所发挥的提高胰岛素敏感性方面的疗效并不与PPARγ的完全激活剂所导致的转录活性增高直接相关。最近，Choi等人提出的PPARγ配体通过抑制CDK5介导的PPARγ磷酸化而不是通过提高转录活性来对二型糖尿病起到了改善的作用。CDK5在其伴侣P35蛋白的协同作用下会活化其 磷酸化PPARγ的功能，而PPARγ的一些包括罗格列酮及ionomycin等在内的配体可阻抑这一过程[Choi et al.,Nature,2010,466:451-456]，这正为依据PPARγ作为治疗糖尿病的药物靶点的分子机理设计新型药物媒介提供了新的思路。 

发明内容

本发明的目的之一在于公开一种PPARγ的配体ionomycin（离子霉素）及其衍生物的用途，其通过高特异性与高亲和力来结合靶标PPARγ并因此调节其介导的相关功能。 

本发明目的之二在于公开一种PPARγ与新型配体ionomycin复合物蛋白晶体结构的应用，其中，ionomycin作为一类PPARγ非完全激活剂配体，该晶体结构如附录1的结构。 

本发明的另一目的在于提供一种药物设计、药物合成和药物筛选的方法，该方法根据ionomycin及其衍生物与PPARγ结合的结构特点（该晶体结构如附录1），对作为结合位点的相应功能基团进行修饰，以达到提高ionomycin作用效果的目的。 

本发明还提供一类用于治疗由PPARγ介导的疾病的药物组合物，其包括有效量的PPARγ配体，其特征在于：根据ionomycin与离子的结合结构及位点，将其与PPARγ结合的关键活性核心成分基团取代为可能对其与PPARγ亲和力产生优化作用的氢原子、氧原子、氮原子、硫原子、卤素原子、羟基、羰基、羧基、巯基、氨基、酮基、硝基、亚硝基、磺酸基、羰基、卤甲酰基、氨基甲酰基、氰基、甲酰基、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环炔基、芳香烃基及其取代物，也可包括药理上可接受的盐、氨基酸、氨基酸盐、糖苷等基团或上述组合。