[发明专利]一种作为PPARγ配体的化合物及其用途

权利要求书

1.一种PPARγ的配体ionomycin（离子霉素）及其衍生物的用途，其特征在于：通过高特异性与高亲和力来结合PPARγ并调节其功能。

2.一种PPARγ与新型配体ionomycin复合物蛋白晶体结构的应用，其特征在于ionomycin作为一类PPARγ非完全激活剂配体，该晶体结构如附录1的结构。

3.一种药物设计、药物合成和药物筛选的方法，其特征在于：该方法根据ionomycin及其衍生物与PPARγ结合的结构特点，对作为结合位点的相应功能基团进行修饰，以达到提高ionomycin作用效果的目的。

4.一类用于治疗由PPARγ介导的疾病的药物组合物，其包括有效量的PPARγ配体，其特征在于：根据ionomycin与离子的结合结构及位点，将其与PPARγ结合的关键活性核心成分基团取代为可能对其与PPARγ亲和力产生优化作用的氢原子、氧原子、氮原子、硫原子、卤素原子、羟基、羰基、羧基、巯基、氨基、酮基、硝基、亚硝基、磺酸基、羰基、卤甲酰基、氨基甲酰基、氰基、甲酰基、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环炔基、芳香烃基及其取代物，也可包括药理上可接受的盐、氨基酸、氨基酸盐、糖苷等基团或上述组合。

5.一种依据蛋白质复合物晶体衍射结构定点改变药物配体ionomycin结构的方法，其特征在于，从PPARγ/罗格列酮复合物与PPARγ/ionomycin结构比对中得出PPARγ高亲和力完全激活剂配体罗格列酮中的吡啶基取代了ionomcyin的1-羧基，在ionomycin母核的1位上引入吡啶基提高ionomycin作为以PPARγ为靶点药物的亲和力,如以下结构式I

6.一类用于ionomycin及其衍生物药物设计、药物优化和药物合成的方法，该系列化合物特征为下列通式表示的化合物或其部分基团取代物，结构式II

式中，R1和R2可被如氢原子、氧原子、氮原子、硫原子、卤素原子、羟基、羰基、羧基、巯基、氨基、酮基、烃氧基、硝基、亚硝基、磺酸基、羰基、卤甲酰基、氨基甲酰基、氰基、甲酰基、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、环烯基、环炔基、芳香烃基及其取代物所取代，也可包括药理上可接受的盐、氨基酸、氨基酸盐、糖苷等基团或上述组合。

7.如权利要求6的一类用于ionomycin及其衍生物药物设计、药物优化和药物合成的方法，其特征在于：相应位置R2基团被乙基取代，表示为以下的结构式：

8.一种ionomycin衍生物设计、进一步优化及药物合成的方法，根据ionomycin与二价离子络合相关的关键位点，包括由与金属离子（Ca²⁺）结合的1-羧基及9,11-β-二羰基而衍生的氧配离子所形成的配位键，进而取代为失去二价离子络合能力的化合物以达到影响其与离子结合并最大限度优化其与PPARγ结合的目的。

9.一种ionomycin衍生物设计、进一步优化及药物合成的方法，根据权利要求4与权利要求5，6，7，8之间的任意组合。

10.Ionomycin及其衍生物的用途，其特征在于：作为一种以PPARγ为靶点的药物，用作治疗由PPARγ介导的疾病。

11.权利要求1~9中任一项的药物组合物的用途，其特征在于：用于制作提高细胞对胰岛素敏感性的药物。

12.权利要求1~9中任一项的药物组合物的用途，其特征在于：用于制作稳定血糖的药物。

13.权利要求1~9中任一项的药物组合物的用途，其特征在于：用于制作治疗PPARγ介导的疾病如癌症的药物。