[发明专利]一种糖皮质激素复方滴眼液

说明书

技术领域：

本发明涉及一种眼用药物，由糖皮质激素药物与抗生素微粉制备的复方滴眼液。

背景技术：

糖皮质激素药物由于其抗炎作用，经常被被制备成微粉后与可溶于水的抗生素一起制备成为复方滴眼液，妥布霉素地塞米松滴眼液（商品名：典必殊）。为了避免混悬剂微粒在存储时发生聚集吸附，保证混悬剂在振摇时能够再分散，现有技术中公开了多种技术方案，其中中国专利CN1288372A公开了一种以氟米龙为活性成分的眼用水混悬液，加入羟乙基纤维素和多氧乙基醚作为辅料，避免了微粒的聚集，促进微粒的再分散，中国专利申请CN101646441A也公开了一种以氟米龙为活性成分的眼用水混悬液，在加入羟乙基纤维素和多氧乙基醚的基础上，还加入了聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油，以克服药物微粒粘附于容器壁上。上述申请中没有公开采用的活性成分微粒的粒径范围和分布，中国文献“复方妥布霉素混悬滴眼剂的研制”（俞庆臻，上海医药1999年第20卷第11期，36-37）中公开了药物微粉的粒径范围与分布。其中接近99%药物颗粒为1-5μm的微粉，我们发现，按照该药物粒径范围制备的混悬剂，固然能够满足国家标准，但由于助悬剂等辅料的加入，使液体粘度增加，使得到混悬液在药物颗粒完全沉淀后，需要较长时间的振摇才能够实现良好的再分散，中国药典中未对眼用混悬剂的再分散性作出规定，中国文献“阿昔洛韦眼用混悬液的助悬剂筛选”（刘杰等，食品与药品 2008年第10卷第11期；21-23）中公开了一种再分散性的检测方法，即通过采用25ml的纳氏比色管翻转混合，检测平均翻转次数来表征混悬剂的再分散性，但实际上，为了避免打开包装后长期放置造成污染，滴眼液的包装规格一般不超过5ml，而且与比色管的玻璃材质不同，滴眼液瓶一般为PET/PE/PP等塑料材质，其内表面的张力与浸润特性与玻璃材质也存在着明显区别，实际上经过我们实验发现，采用常规塑瓶小包装的混悬液与常用的25ml或50ml的玻璃材质比色管，在再分散性测试时，表现出特性并不一致。某些在常规再分散性测试中表现很好的混悬液再采用小包装进行测试时表现并不好。此外，很多使用者在使用混悬滴眼液时，往往采用振摇形式进行再分散，与常见测试中的翻转并不一样，并且，很多使用者在药品开发时，研制者往往忽略这一点，因此制备出的混悬液，其在很多实际使用的情况中都无法实现良好的再分散，从而造成滴入给药剂量与标称剂量不符，尤其是随着药物的使用，到了后期，药物浓度与标示量产生较大的区别，从而将直接影响治疗效果。

发明内容：

我们发现， 当选用特定的粒径分布的糖皮质激素微粉时，所得到的滴眼液在满足混悬剂质量标准的同时，仅经过5次左右的振摇，就可以实现充分的再分散。解决了现有眼用混悬剂由于再分散性不良造成滴入眼中的药物浓度与标称值不符的问题。

本发明说明书及实施例中涉及微粉粒径范围的百分比均为颗粒百分比，即在某粒径范围内的微粉颗粒数占总颗粒数的百分比，一般采取激光粒度仪检测。

本发明所指的粒径是D50粒径，即一个样品的累计粒度分布数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数占总量的50%。

本发明提供了一种复方滴眼液，含有一种不溶于水的糖皮质激素，一种能够溶于水的抗生素或其盐，和一种或几种适用于眼部给药的辅料，其特征在于，所述的不溶于水的糖皮质激素微粉，其粒径分布同时满足以下条件：

D50为3.0-4.0μm，最大粒径小于25μm

粒径在1-3.5μm的微粉量，颗粒百分比为42%-48%，

粒径在3.5-8μm的微粉，颗粒百分比为35%-40%，

粒径小于等于10μm的微粉总量，颗粒百分比为93-98%。