[发明专利][2-氧代-3-(2-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯及其异构体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯及其异构体的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。 

背景技术

[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯及其异构体可作为Horner-Emmons Reagents应用于Horner-Emmons reaction，一般是和醛反应形成c-c键。但是目前尚无此类化合物制备方法的介绍。本发明的制备方法，具有反应收率比较高，反应温和的有益效果。可以规模生产。 

发明内容

本发明的目的是为了提供[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯及其异构体的制备方法。 

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现。 

[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯及其异构体，有以下几种： 

Ia：[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯，结构式为： 

Ib：[2-氧代-3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯，结构式为： 

Ic：[2-氧代-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯，结构式为： 

[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯及其异构体的制备方法，反应方程式如下： 

其中，式（1）化合物表示三氟甲基可以为邻位、间位和对位。 

具体操作步骤如下： 

1）向反应器中加入1.05-1.5eq(1.05-1.5当量，本发明是以三氟甲基苯酚为1)的碳酸钾和1.0eq的三氟甲基苯酚；搅拌下缓慢滴加1.05-1.5eq的3-溴丙酸甲酯，放热反应，体系温度升到30℃，冰水浴冷却下继续滴加，滴加完毕后加热至回流；TLC检测反应完全后将固体过滤后，滤液旋干即得中间体式（2）化合物2-(x-三氟甲基苯氧基)乙酸甲酯（x=2,3,4）,收率：80-90%。 

其中， 

所述的碳酸钾优选1.2eq。 

所述的三氟甲基苯酚为2-三氟甲基苯酚、3-三氟甲基苯酚和4-三氟甲基苯酚中的一种。 

所述的3-溴丙酸甲酯优选1.2eq。 

2）向反应器皿中加入3.0-5.0eq的甲基膦酸二甲酯和120mL/g THF，丙酮干冰浴冷却至零下70-78℃，滴加2.5M1.5-2.5eq的正丁基锂，滴完后保温反应1小时，随后将1.0eq的中间体2-(x-三氟甲基苯氧基)乙酸甲酯（x=2,3,4）溶解于6mL/g的THF中，控制温度-60-65℃，滴完后逐渐升温至室温搅拌过夜TLC检测反应完全，向反应液中加入3N HCl至PH=6.5-7.5，分液后水相用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸去溶剂，用油泵减压油浴160℃蒸出杂质残留物过柱洗脱得到黄色液体为式（3）化合物[2-氧代-3-(x-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯，x为2、3、4，收率：60-70%，GC95%。 

其中， 

所述的过柱洗脱剂石油醚:乙酸乙酯=4:1-2:1 

所述的甲基膦酸二甲酯优选4.4eq。 

所述的正丁基锂优选2.0eq。 

[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯及其异构体可作为Horner-Emmons Reagents应用于Horner-Emmons reaction，一般是和醛反应形成c-c键。 

本发明的制备方法，具有反应收率比较高，反应温和的有益效果。可以规模生产。 

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术特点。 

制备[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯氧基)丙基)]磷酸二甲酯 

反应方程式如下： 

具体操作如下： 

1.向500mL装有温度计的三口烧瓶中加入33.17g碳酸钾，分批加入2-三氟甲基苯酚32.4g、滴加3-溴丙酸甲酯37.5g，温度升30℃，冰水浴冷却下继续滴加，滴加完毕后加热至65℃，搅拌16小时。TLC检测反应完全后将固体过滤后旋干即得产品约40g,收率85.5%。 

表1：其它条件相同，不同反应条件下的实施例1-9：