[发明专利]一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物。

背景技术

三磷酸胞苷二钠是核苷酸衍生物，在体内参与磷脂类合成代谢。能够穿过血－脑脊液屏障,它是脑磷脂合成与核酸代谢的中间产物和能量来源，也能提高神经细胞膜性结构的稳定性和重建能力、支持神经细胞存 活、延缓细胞衰老死亡、提高神经细胞抗损伤能力、促进神经突起生长。本品可以有效地防止神经细胞损伤或缺血后的继发死亡,还可以稳定肝细胞膜，促进肝细胞损伤后修复，对于血管硬化引起的心肌和脑组织有营养、促进再生和修复作用。

现有技术公开了多种三磷酸胞苷二钠药物制剂，由于三磷酸胞苷二钠本身稳定性较差，因此在制备相关制剂时，需要充分考虑处方及制备方法对稳定性的影响。如中国专利公开号CN1833655A名称为“三磷酸胞苷二钠输液及其制备工艺”公开了一种三磷酸胞苷二钠输液，其中公开了用于三磷酸胞苷二钠输液的稳定剂--碳酸胍、精氨酸或吐温-80，三磷酸胞苷二钠与稳定剂的重量比为1∶80～1∶150，pH值为7.5～9.0。该发明使用了大量的稳定剂(相对三磷酸胞苷二钠)，一是不利于成本控制，二是辅料多可能产生与治疗无关的药理作用，影响制剂疗效。

中国专利公开号CN101390873A(名称为“一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸组合物及其制备方法”)公开了三磷酸胞苷二钠冻干粉针剂，其中三磷酸胞苷二钠、甘露醇和精氨酸的重量比为1∶1.5∶0.15～0.375，pH值为4.70-5.91(偏酸性)，而用精氨酸作pH调节剂。该发明所得产品的pH呈酸性，稳定性有待进一步提高。

因此，迫切有必要提供一种稳定性更高的三磷酸胞苷二钠及其药物制剂，以满足时下需求。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物，使其具有更好的稳定性，以进一步提高制剂的疗效，从而保证药物的有效性和安全性。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种式（I）所示新活性三磷酸胞苷二钠化合物，所述的新活性三磷酸胞苷二钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.43°、9.88°、12.52°、14.92°、16.37°、19.58°、21.88°、23.57°、25.26°、30.69°、33.05°和34.32°处显示出特征衍射峰

式（I）。

其中，所述三磷酸胞苷二钠化合物采用如下方法制备而成：

（1）取三磷酸胞苷二钠粗品溶于水中，得到三磷酸胞苷二钠水溶液；

（2）将三磷酸胞苷二钠水溶液加热至45-60℃，在搅拌下向其中滴加乙醇，至溶液出现浑浊；

（3）向溶液中继续搅拌加入体积为三磷酸胞苷二钠粗品重量2~6倍的体积比为12：1~20：1的乙醚：氯仿混合溶液；加入混合溶液的同时以2~4℃/min的速度将溶液降温至10~15℃；

（4）停止搅拌，在20~35min内使溶液降温至0~5℃，静置养晶16~32小时，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得所述的三磷酸胞苷二钠化合物。

本发明通过对市售的三磷酸胞苷二钠进行重结晶得到一种新的三磷酸胞苷二钠化合物，该化合物稳定性得到显著提高。

上述制备方法中，所述步骤1三磷酸胞苷二钠水溶液的浓度为0.05-0.5g/ml，优选2.5g/ml，该浓度的三磷酸胞苷二钠水溶液有利于后续晶体的析出。

其中步骤2的搅拌转速为12~20rmp。

其中步骤3的混合溶液在搅拌转速5~12rmp下、10~24分钟内匀速加完，加入方式为流加或滴加或本领域技术人员常用的其他方式。

其中步骤4所述洗涤为本领域技术人员通常所知晓，本发明优选以2~6倍量乙醚洗涤2次。

最合适的，本发明三磷酸胞苷二钠化合物采用如下方法制备而成：

（1）取三磷酸胞苷二钠粗品溶于水中，得到2.5g/ml三磷酸胞苷二钠水溶液；

（2）将三磷酸胞苷二钠水溶液加热至55℃，在16rmp的搅拌速度下向其中滴加乙醇，至溶液出现浑浊；

（3）向溶液中继续搅拌加入体积为三磷酸胞苷二钠粗品重量4倍的体积比为16：1的乙醚：氯仿混合溶液；所述混合溶液在搅拌转速8rmp下、16分钟内匀速加完，同时以3℃/min的速度将溶液降温至12℃；

（4）停止搅拌，在25min内使溶液降温至3℃，静置养晶24小时，过滤，用3倍量的乙醚洗涤2次，干燥，得所述的三磷酸胞苷二钠化合物。