[发明专利]一种西洛多辛关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种西洛多辛新关键中间体的合成方法。

背景技术

良性前列腺增生（BPH）是中老年男性常见病和多发病，目前临床上用于治疗BPH的药物主要分为两类：α1肾上腺素受体（α-AR）拮抗剂和5α还原酶抑制剂。其中α-AR拮抗剂具有快速、安全、高效的特点。西洛多辛即是一种BPH的α-AR拮抗剂，用于治疗前列腺良性增生所致的排尿困难。

现有技术中已报道的西洛多辛的合成方法，主要有以下几种：

专利文献JP200199956、WO2011124704中报道的合成方法，以吲哚啉为起始原料，与苯甲酸-3-氯丙酯反应制得1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉盐酸盐，产率60%，再进行vilsmeier-haack 甲酰化反应在苯甲酸-3-氯丙酯反应制得1-（3-苯甲酰氧基丙基）吲哚啉的5位引入醛基得到1-（苯甲酰氧基丙基）-5-甲酰基吲哚啉，之后再进行多步反应得到西洛多辛中间体1-（3-苯甲酰氧基丙基）-5-（2-硝基丙基）-7氰基吲哚啉，总产率较低，只有约20%。再经两步反应，采用不对称氢化还原得到具有手型的西洛多辛关键中间体化合物。该路线存在的问题是合成路线较长，目标化合物总产率较低，路线中的不对称氢化还原诱导效应低，关键中间体需经多次拆分重结晶才可得到纯的化合物，操作工艺繁琐，不利于工业化放大生产。

                     

            I                                            II 

鉴于专利文献JP200199956中存在的不对称还原氨化得到的非对映异构体比例低（3.8:1），专利文献JP2002265444中对西洛多辛关键中间体（式II）的合成做了改进，通过拆分合成过程中的中间体羧酸得到目标产物，但该路线依然存在着合成路线长，目标化合物总产率不高，所用拆分剂价格昂贵不易得等缺点，给工业放大生产带来了很大的不便。

中国专利文献CN101585798A中对关键中间体（式II）的合成做了较为详细的描述，通过控制反应条件，使非对映异构体的比例得到了提高（5:1），同时研究了后续脱保护拆分的方法，得到了较为纯净的单一异构体化合物（式II），与JP200199956比较提高了目标化合物的产率，简化了工艺路线。

综合以上合成工艺路线，对西洛多辛关键中间体（式II）的合成都需要经过不对称还原氨化和拆分来得到高纯度单一异构体，其中拆分过程需要多次重复，操作繁琐，生产成本高，都不利于工业化放大生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法设计更为合理、方法简便、可操作性强的西洛多辛关键中间体的合成方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种西洛多辛关键中间体的合成方法，其特点是：以吲哚啉为起始原料，先在吲哚啉的1位引入苯甲酰氧基丙基，合成制得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉，再与(R)-2-硝基丙酸经Friedel-Crafts酰化反应合成制得(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮，其在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原得到(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基)]-吲哚啉，再经甲酰化反应在7位引入甲酰基得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉，再在盐酸羟胺、吡啶、乙酸酐中反应得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉，最后经催化加氢得到目标化合物(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉。

本发明所述的西洛多辛关键中间体的制备方法技术方案中：1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉的合成优以吲哚啉为起始原料，与苯甲酸，1-氯-3-溴丙烷反应制得。

本发明所述的西洛多辛关键中间体的制备方法技术方案中：(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮的合成是优选以(R)-2-硝基丙酸与氯化亚砜反应制得(R)-2-硝基丙酰氯，再与1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉经Friedel-Crafts酰化反应合成制得。

本发明所述的西洛多辛关键中间体的制备方法技术方案中：其优选的具体步骤如下：