[发明专利]一种西洛多辛关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种西洛多辛关键中间体的合成方法，其特征在于：以吲哚啉为起始原料，先在吲哚啉的1位引入苯甲酰氧基丙基，合成制得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉，再与(R)-2-硝基丙酸经Friedel-Crafts酰化反应合成制得(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮，其在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原得到(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基)]-吲哚啉，再经甲酰化反应在7位引入甲酰基得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉，再在盐酸羟胺、吡啶、乙酸酐中反应得到(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉，最后经催化加氢得到目标化合物(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉。

2.根据权利要求1所述的西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于：1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉的合成是以吲哚啉为起始原料，与苯甲酸，1-氯-3-溴丙烷反应制得。

3.根据权利要求1所述的西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于：(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮的合成是以(R)-2-硝基丙酸与氯化亚砜反应制得(R)-2-硝基丙酰氯，再与1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉经Friedel-Crafts酰化反应合成制得。

4.根据权利要求1所述的西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于：其具体步骤如下：

（1）向反应容器中投入26.8重量份苯甲酸，90体积份DMF，30.6 体积份三乙胺，投入21.7 体积份1-溴-3-氯丙烷、20.5 体积份1,3-二氯丙烷或者22.4 体积份1,3-二溴丙烷，于室温搅拌过夜，次日升温至50℃反应3小时，加入23.6 体积份吲哚啉，30.6 体积份三乙胺，于100℃反应6小时；冷到室温，加180 体积份水，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯后分别用碳酸氢钠溶液，盐水依次洗涤，干燥后浓缩至干，加入350体积份丙酮，20体积份浓盐酸搅拌析晶，过滤后用适量丙酮洗涤干燥，得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐；

（2）向反应容器中加入560 体积份无水二氯甲烷，22.3重量份 (R)-2-硝基丙酸，搅拌溶解，冰水浴降温至0℃，滴加26.8 重量份氯化亚砜，控制滴加速度使反应液温度不超过10℃，滴毕冰水浴下搅拌30min，撤掉冰水浴升温至25℃~30℃反应3 h；向另一反应容器中加入300 体积份二氯甲烷，搅拌下加入无水49.8重量份AlCl₃，加毕冰水浴降温至0℃，加入39.7 重量份步骤（1）中制备的1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，搅拌10 min，再滴加上述制备的(R)-2-硝基丙酰氯二氯甲烷溶液，滴毕升温至30℃反应，原料反应完全后将反应液降温至室温，冲入3000体积份冰水混合物中，搅拌，加碳酸钾调节pH=7，静置分层，分取二氯甲烷层，上层水层再以二氯甲烷萃取250 体积份萃取2次，合并二氯甲烷，水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压干燥得棕色油状物，柱层析得黄色固体，即为(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮；

（3）向三口反应容器中加入38.2重量份 (R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉-5-基)]-2-硝基丙基-1-酮，150 体积份三氟乙酸，搅拌溶解，然后加入23.2 重量份三乙基硅烷，于30℃搅拌反应3 h，原料基本反应完全，减压浓缩，加入250体积份乙酸乙酯，搅拌溶解，以1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=7，分出有机层，再用饱和盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得棕红色油状物，即(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基)]-吲哚啉；

（4）在冰水冷却下将三氯氧磷36.2 体积份慢慢滴加到DMF 86 体积份中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，将67.8 重量份(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基) -5-(2-硝基丙基基)]-吲哚啉溶于DMF 57 体积份中滴加到反应液中，35分钟滴毕，于50℃下搅拌3小时，冷却后慢慢滴加到870 体积份水中，搅拌过夜，次日过滤，用甲醇与水依次洗涤干燥后得到黄色结晶，即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉；

（5）将110重量份 (R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-甲酰基]吲哚啉溶于THF 150 体积份，加入23.2 重量份盐酸羟胺，84.2 体积份吡啶，于50℃搅拌反应1小时，冷却后慢慢加入52.5 体积份乙酸酐，于50℃搅拌半小时后回流3小时，冷却后加入500 体积份水，乙酸乙酯提取后分别用1mol/L盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，油状物溶于丙酮100体积份，慢慢滴加500 体积份异丙醇析晶，中间加入晶种，析晶完全后过滤用丙酮:异丙醇2:9的溶液洗涤滤饼，干燥后得到淡黄色结晶即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉；

（6）在高压釜中，加入250 体积份甲醇，250 体积份THF，50.0 重量份 (R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-硝基丙基)7-氰基]吲哚啉，搅拌溶解，再加入5.0 重量份10% Pd/C或者7.0重量份Raney Ni，氢气置换反应体系3次，维持0.5 MPa，50℃，10 h 原料反应完全，过滤出催化剂，滤液蒸干溶剂得油状物即(R)-1-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-氨基丙基)7-氰基]吲哚啉；

以上步骤中，所述的重量份与体积份的单位比为g/ml。