[发明专利]达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及具有凝血酶抑制剂活性的达比加群的酯衍生物、所述衍生物的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备凝血酶抑制剂类药物和治疗相关疾病中的用途。

背景技术

达比加群(Dabigatran，见下式I6)是一种选择性的高效凝血酶抑制剂，但是由于其存在强碱性脒基，口服无法吸收：

为了提高达比加群的生物利用度，已经分别将达比加群分子中的游离羧基转化成乙酯，脒基转化成氨基甲酸己酯，得到其双酯前体药物达比加群酯(Dabigatran Etexilate，式I5)：

达比加群酯(下文称为“式I5化合物”)经口服后，从胃肠道吸收，然后在体内转化为活性形式的达比加群(式I6)，进而发挥抗凝血作用。其于2008年上市后，称为首个口服凝血酶抑制剂，用于预防人工关节置换术后并发深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。但是，研究表明达比加群酯的口服生物利用度仍比较低。

因此，本领域仍然需要开发安全、具有较高口服生物利用度且抗凝血作用明显的新型达比加群的酯衍生物。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的一个目的在于提供一种具有凝血酶抑制剂活性的达比加群的酯衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以满足目前对于抗凝血酶抑制剂类药物的需求。

本发明的另一个目的在于提供所述达比加群的酯衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法。

本发明的又一个目的在于提供以所述达比加群的酯衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物为活性成分的药物组合物。

本发明的再一个目的在于提供所述达比加群的酯衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。

本发明的还一个目的在于提供采用所述达比加群的酯衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一方面，本发明提供式I所示的达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，

其中

R₁是氢或C₁-C₅的烷基；

R₂是其中R₃和R₄独立地是氢或C₁-C₅的烷基，n为0或1，R₅是C₁-C₈烷基或任选地取代的C₁-C₈烷基。

根据本发明的一些实施方式，本发明提供达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，R₁是C₁-C₅的烷基；

优选地，R₃和R₄独立地是氢或C₁-C₃的烷基；

优选地，n为1；

优选地，R₅是C₁-C₆烷基或任选地取代的C₁-C₆烷基。

根据本发明的一些实施方式，本发明提供达比加群酯的衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，R₁是C₁-C₃的烷基，优选-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂，进一步优选-CH₂CH₃；

优选地，R₃和R₄独立地是氢。