[发明专利]一类吡唑并吡啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及如下通式(I)所示的一类吡唑并吡啶类化合物、其制备方法、用途和药物组合物。该类化合物可用作磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K，Phosphoinositide 3-kinases)抑制剂，因此可用于制备治疗由PI3K-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病和病症的药物。本发明还涉及含有该类化合物作为活性成分的药用组合物。

背景技术

PI3K为一类脂激酶，作为受体型酪氨酸激酶及G蛋白偶联受体主要的下游效应器，PI3K通过磷酸化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)使其转化为3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，而将各种生长因子及细胞因子的信号传至细胞内。PIP3做为细胞内第二信使可以激活AKT(PKB)以及其他下游的效应器从而引起一系列的生物学效应。mTOR是AKT下游重要的效应器之一，其为丝氨酸/苏氨酸激酶，属于磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶（PIKK）家族，mTOR与PI3K二者的催化域具有高度的同源性。(Vivanco I，Sawyers CL.Nat.Rev.Cancer 2002；2：489-501)。mTOR存在着两种结构和功能不同的复合物：mTORC1（mTOR complex1）和mTORC2（mTOR complex2）。

根据PI3K的结构特点和底物特异性不同可将其分为I、II、III三类，其中以I类研究得最为深入。I类PI3Ks为异源二聚体，由一个催化亚基(分子量110kDa，表示为p110)和一个调节亚基组成，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ四个同源异构体，其催化亚基分别为p110α、p110β、p110γ及p110δ(Kong DX，Yamori T.Curr.Med.Chem.2009；16：2839-2854)。

PI3K一经激活，能磷酸化PIP2为PIP3，PIP3做为细胞内重要的第二信使，可与PDK1和AKT的PH结构域结合而将它们募集至细胞膜。然后PDK1磷酸化AKT的T308位点和mTORC2磷酸化AKT的S473位点使得AKT完全激活，激活后的AKT再将信号传递给下游的效应器，如mTORC1，从而调控细胞增殖、存活、凋亡、血管生成等生物学过程。肿瘤抑制基因蛋白PTEN作为一个磷酯酶，其催化PIP3脱磷酸化成PIP2，从而拮抗PI3K的作用，负性调节PI3K信号通路。而被AKT激活后的mTORC1则能磷酸化多个下游底物，如S6K、4EBP1等从而调控mRNA的翻译、蛋白合成，促进细胞生长和增殖。

PI3K-AKT-mTOR信号通路调控着细胞存活、增殖、分化、凋亡、血管生成等众多细胞生物学过程，而这些生物学过程在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。近年来人类肿瘤基因组学的研究表明，在多种人类肿瘤中，PI3K-AKT-mTOR信号通路由于其中的许多关键节点蛋白的编码基因存在突变而过度激活，如编码PI3K的基因在多种肿瘤中存在不同程度的功能获得性突变、扩增或过度表达，而PTEN则普遍缺失，这些使得抑制PI3K活性成为肿瘤治疗的重要策略(Liu PX，Cheng HL，Roberts TM，Zhao JJ.Nat.Rev.Drug Discovery 2009；8：627-644)。目前已有数个PI3K抑制剂进入临床研究阶段，这预示着PI3K抑制剂极有可能成为新一代的抗肿瘤药物进入临床使用。

本发明正是以PI3K为靶点，开发能够治疗由PI3K-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病或病症(特别是肿瘤)的药物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类吡唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的又一目的是提供该类化合物在制备药物中的用途。

本发明的再一目的是提供包含该类化合物作为活性成分的药物组合物。

根据本发明的目的，提供了具有如下通式(I)结构的吡唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐：

通式(I)

其中：

R¹为含有1-4个选自N、O和S中的杂原子的5元~10元杂芳基；优选为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5元-10元杂芳基；更优选为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的6元杂芳基；进一步优选为含有1-2个N原子的6元杂芳基（如，吡啶或哒嗪）；

R²为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基或硝基；优选为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；更优选为氢；