[发明专利]一种新型的索拉非尼游离碱多晶型Ⅰ及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的索拉非尼游离碱多晶型I及其制备方法。

背景技术

索拉非尼对甲苯磺酸盐(I)是一种多激酶抑制剂，由德国拜耳制药公司研制成功。索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤效应，既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

WO 0042012第一次公开了索拉非尼游离碱(II)及其制备方法，报道显示，该游离碱的熔点为207～209℃。

WO 2011092663公开了索拉非尼游离碱(II)的二甲基亚砜溶剂化合物及其制备方法，报道显示，该化合物的DSC谱图在123.69℃以及202.54℃有两个吸热峰。

WO 2010142678公开了无定形索拉非尼游离碱(II)及其制备方法，并给出了其红外谱图和X-射线粉末衍射图谱。

近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起科学家的注意。由于不同的多晶型态在稳定性、解离度、生物利用度上等有着很大的差别，因此有必要对药物分子进行尽可能多的多晶型研究，以确保获得最佳的晶形，从而获得更高的稳定性、解离度、生物利用度等，从而产生更高的生物活性。

发明内容

本发明公开了一种新型的索拉非尼游离碱(II)多晶型I及其制备方法。

本发明公开了一种新型的索拉非尼游离碱(II)多晶型I，其特征在于所述多晶型I的X-射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的衍射峰：9.83°、11.36°、12.52°、13.11°、13.52°、14.51°、15.07°、15.59°、18.03°、18.56°、19.02°、19.73°、21.69°、21.96°、22.42°、22.87°、23.50°、24.06°、24.71°、25.15°、25.58°、26.39°、26.84°、29.60°、30.29°、31.52°、32.61°、34.98°、36.44°、37.85°、40.04°；

本发明的索拉非尼游离碱(II)多晶型I具有附图1所示的X-射线粉末衍射图谱，具体的布拉格2θ角、晶面间距d、强度和相对强度(以最强衍射线的百分数表示)见表1。

表1

本发明的索拉非尼游离碱(II)多晶型I，其特征在于其差示扫描量热图(DSC)具有一吸热峰209.4～213.4℃。

本发明的索拉非尼游离碱(II)多晶型I具有附图2所示的DSC图谱。

本发明的索拉非尼游离碱(II)多晶型I具有附图3所示的DSC-TGA图谱。

本发明还公开了索拉非尼游离碱(II)多晶型I的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)将索拉非尼对甲苯磺酸盐加入至醇与水的混合溶剂中；

(2)加热搅拌；

(3)冷却降温至合适温度继续搅拌；

(4)过滤得固体，烘干，得到索拉非尼游离碱(II)多晶型I。

本发明所述的步骤(1)中，所使用的索拉非尼对甲苯磺酸盐(I)可以是任意一种晶体形态或者无结晶形态或者晶体形态与无结晶形态的混合物。

本发明所述的步骤(1)中，所使用的醇选自C₁-C₄的醇，其中包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，正丁醇、异丁醇，优选甲醇、乙醇。

本发明所述的步骤(1)中，醇与水的体积比在5∶1～1∶5之间。

本发明所述的步骤(2)中，加热使得体系的温度在30～100℃之间。

本发明所述的步骤(3)中，冷却使得体系的温度在-30～30℃之间。

本发明制备方法能得到高纯度的索拉非尼游离碱。

索拉非尼游离碱(II)多晶型I可通过以下步骤制备：

将索拉非尼对甲苯磺酸盐加入至醇与水的混合溶剂中，加热搅拌。停止加热，冷却到一定温度，继续搅拌。过滤，烘干，得到一种新型的索拉非尼游离碱(II)多晶型I。

本发明的制备索拉非尼游离碱(II)多晶型I重复性好，操作简便、产物收率高、纯度高，适合工业化生产。

附图说明

附图1索拉非尼游离碱(II)多晶型I的X-射线粉末衍射图谱DSC图谱。

附图2索拉非尼游离碱(II)多晶型I的DSC图谱。