[发明专利]哌嗪类化合物及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及哌嗪类化合物，尤其治疗中枢神经系统疾病的D3受体部分激动剂及其中间体的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

BP897（1,Scheme1）化学名为4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基]-丁基–2-萘甲酰胺，是第一个进入临床研究的多巴胺D3受体部分激动剂。上世纪末，法国卫生与医学研究所和英国剑桥大学共同组成的研究小组发现了一种可抑制毒瘾的物质，为人类从生理上解决戒毒问题带来希望。该种可抑制毒瘾的物质既是BP897。Pilla等（Pilla M,Perachon S,Sautel F,et al.Nature,1999,400(6742):371–375.）研究表明，BP897在治疗药物成瘾方面具有良好的效果，有着非常重要的应用前景，目前正处于临床研究之中。

正是由于BP897良好的效果，在过去短短的十余年中，许多科研人员对此进行了深入的研究，如Bettinetti等（Bettinetti L，Schlotter K,Hubner H.et al.J MMed Chem.2002,45:4594-4597.）研究人员对选择性多巴胺D3受体进行了构效关系研究，Amy等（Amy HauckNewman,Peter Grundt et al.J.Med.Chem.2005,48:3663-3676.;Amy Hauck Newman,Peter Grundt et al.J.Med.Chem.2009,52:2559-2570.;Amy Hauck Newman,Jian jing Cao et al Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20:1705-1711.）、Marcello等（Marcello Leopoldo,Enza Lacivita et al.J.Med.Chem.2006,49:358-365.;Marcello Leopoldo,Francesco Berardi et al J.Med.Chem.2002,45:5727-5735.）、Michael等（Michael J.Robarge,Stephen M.Husbands et al.J.Med.Chem.2001,44:3175-3186.）许多研究人员通过构效关系等方法，设计了许多具有良好效果的化合物，如NGB2904（2,Scheme1）。

目前合成该类化合物主要有两种方法：

一、Wenhua Chu等（Wenhua Chu,Zhude Yu et al.Bioorg.Med.Chem.2005,13:77-78.）提出以邻甲氧基苯基哌嗪为原料，与4-溴丁腈发生取代反应，然后利用四氢铝锂将腈基还原为氨基，再与2-萘甲酸或2-萘甲酰氯反应生成目标化合物BP897，或者如Jean等（Jean,Jacques Renault et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20:5376-537.）则以邻甲氧基苯基哌嗪为原料，与4-溴丁腈发生取代反应，用Ra-Ni为催化剂将腈基还原为氨基，再与2-萘甲酸或2-萘甲酰氯反应生成目标化合物BP897。具体合成路线见Scheme2。

二、吉民等（中国发明专利CN200610097447.0）研究人员以二羟乙基胺为起始原料，经过氯化、环合、取代、腈解、缩合等反应生成目标化合物BP897。具体路线见Scheme 3。

芳香剂取代哌嗪的应用也非常广泛，可用于几大类药物的合成，如抗组胺药、抗抑郁药、抗精神病药和镇咳嗽药等等。例如尚振华等（中国发明专利CN201010608853.5）介绍的4-三氟甲基苯基哌嗪及其盐酸盐即具有中枢活性的精神类物质，能产生类似于安非他明兴奋作用。

目前，芳香剂取代哌嗪类化合物的制备方法主要有以下两种方法：

一、以二乙醇胺为起始原料，经过氯代得到双（2-氯乙基）胺盐酸盐，在碱性催化剂的作用下与取代苯胺环合得到芳香剂取代哌嗪类化合物。

二、以取代卤苯为起始原料，直接与无水哌嗪进行亲核取代得到芳香剂取代哌嗪类化合物。

李润涛等（中国发明专利CN200610086917.3）研究人员则发现螺环季胺盐类化合物又具有镇痛的效果。他们发明的制备路线为取代卤代苯与哌嗪直接反应生成取代芳香剂哌嗪，再与1,4-二溴丁烷反应生成目标化合物。该法虽然条件温和，操作简单，但收率较低。