[发明专利]3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及两种制备达比加群酯关键中间体3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)的方法。

背景技术

达比加群酯(V)是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群的。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

目前有不少文献与专利报道了达比加群酯的合成，在所有的文献路线中，部需要使用3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)作为合成达比加群酯的一个重要中间体。

比如在专利WO98037075、WO2008095928、WO2009111997、WO2010045900、WO2012004396、CN100509799、CN101600709等中，化合物(II)与化合物(III)发生反应得到化合物(IV)，化合物(IV)在钯/碳作用下，硝基氢化还原后，形成关键中间体化合物(I)，随后化合物(I)发生一系列反应，最终得到达比加群酯(V)。该方法可用下面的反应式表示：

但是用该方法在制备化合物(I)时，存在不能放大的问题：当底物＞100g时，反应进行的异常缓慢，甚至会终止；必需过滤除去钯/碳，并更换新鲜钯/碳，才能使化合物(IV)彻底转化；对于更大规模的反应，可能需要多次进行钯/碳的更换。这样不仅费时费力，耗费成本；而且由于时间的延长导致体系变杂，使得化合物(I)的提纯变得困难。

专利WO2009153214介绍了一种解决上述问题的方法，在反应体系中添加0.135当量的三乙胺等叔胺可以有效的促进反应的进行。整个过程无需更换新鲜钯/碳，但是反应必需加热至一定温度下进行，这不仅给氢化反应带来一定的安全隐患，而且温度的升高会导致较多杂质的出现。

此外，专利WO2012004397介绍了一种类似的方法，当在体系中添加5％的无机碱，如碳酸钾、磷酸钾等时，在一定温度下进行反应，氢化效果可以与添加三乙胺的相当。但是所使用的化合物(IV)必需事先经过成盐提纯后，再解离后再进行氢化。而且该种方法只适合于小规模反应(原料投料不超过20g)，对于规模较大的反应情况，专利中未提及。

由于现有技术在制备化合物(I)存在的缺陷，使工业化生产的效率降低、成本大幅增加，也促使我们对该中间体的制备工艺进行了深入研究。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了两种制备3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)的方法。

第一种制备方法包括如下步骤：

(a)3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯(II)与3-[N-(2-吡啶基)]-丙酸乙酯(III)反应形成3-[N-(2-吡啶基)-3-硝基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(IV)；

(b)化合物(IV)在金属还原剂作用下反应形成3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)；

合成路线可用如下反应式所示：

本发明所述的制备化合物(I)的第一种方法中，从3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯(II)与3-[N-(2-吡啶基)]-丙酸乙酯(III)制备相应的3-[N-(2-吡啶基)-3-硝基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(IV)的反应是在碱存在下进行的，所用的碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾。

本发明所述的制备化合物(I)的第一种方法中，从3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯(II)与3-[N-(2-吡啶基)]-丙酸乙酯(III)制备相应的3-[N-(2-吡啶基)-3-硝基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(IV)的反应是在溶剂中进行的，所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯。

根据本发明的一个实施例，从3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯(II)与3-[N-(2-吡啶基)]-丙酸乙酯(III)制备相应的3-[N-(2-吡啶基)-3-硝基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(IV)的反应操作过程大致如下：