[发明专利]一种氟康唑的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种氟康唑的精制方法。

背景技术

氟康唑(Fluconazole)，化学名称：2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇，为新型氟代三唑类抗真菌药，其化学结构式如下：

氟康唑的化学名为α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇，为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带特异臭，味苦。本品在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在二氯甲烷、水或醋酸中微溶，在乙醚中不溶。熔点为137～141℃，能强烈而持续的抑制真菌细胞膜的必要成分即麦角甾醇合成酶，使麦角甾醇合成受阻，破坏真菌细胞壁的完整性，抑制其生长繁殖，本品具有高效、低毒、抗菌谱广的特点，并能渗入脑脊液中，达到深度抗菌，是抗深部真菌的首选药物。

目前氟康唑的精制方法有以下几种：

1、粗品∶乙酸乙酯＝1∶17，加热溶解后，加入石油醚(与乙酸乙酯为1∶1)析出固体，一次重结晶，HPLC测定杂质为3-8％，重复多次，每次只能使得杂质下降20-30％，达到规定(小于5％)至少须重结晶3-5次，因此，这种精制方法成品收率低，溶剂消耗高；

2、将氟康唑粗品按照1∶6-8加入到脂肪醇(乙醇、丙醇或丁醇)中，加热溶解，并加入少量药用活性炭，热过滤，冷却结晶，抽滤干燥可得精品，收率91％-92％，但杂质含量为3％-8％，偏高；

3、酸溶碱沉法或碱溶酸沉法，如CN20111019450.5所示，其实施例分别按照氟康唑粗品∶酸∶碱的比例6∶23.3∶28，6∶50∶50，加酸或碱溶解后再加碱或酸使析出，这种方法虽然去除杂质较为理想，杂质残留小于1％或小于0.5％，残留不稳定，其收率90％-93％，偏低。

针对现有技术的不足，需要提供一种可去除杂质，增加收率的精制方法。

发明内容

本发明目的是客服现有技术的不足之处，提供一种高收率、高含量的氟康唑的精制方法。

本发明提供的氟康唑的精制方法，包括以下步骤：将氟康唑粗品的水浑浊液，加热，加入酮，使酮含量达到20％-60％，全溶后降温，搅拌结晶。

上述方法中：

所述氟康唑粗品中氟康唑的含量在92％以上；

所述氟康唑粗品的水浑浊液是将1份的氟康唑粗品溶于3-7份的水中，优选为1∶4-6；

所述加热的温度为30-80℃，优选为40-60℃；

所述酮为丙酮或丁酮，浓度均为99.5％以上，所述酮与氟康唑的重量比为1.5-5∶1，优选为1.8-4∶1；

所述酮含量优选为25-40％；

所述降温是指将温度降低至5-20℃，优选为8-10℃；

所述搅拌速度为100-200转/分钟，优选为140-160转/分钟。

该方法还包括脱色、降温、抽滤，烘干步骤。

具体的，本发明提供的氟康唑的精制方法包括以下步骤：

1)取氟康唑粗品溶于水中，氟康唑粗品与水的重量比为1∶3-7，形成白色浑浊液；

2)将白色浑浊液加热升温至30℃-80℃，以5-20滴/分钟的度滴加酮使氟康唑溶解，所述酮与氟康唑的重量比为1.5-5∶1∶1，酮含量达到20％-60％；

3)保持温度，加入1％-5％药用活性炭，脱色20-40min，趁热过滤，炭饼用50-60℃的热水冲洗，过滤，收集两次滤液；

4)滤液温度降至5-20℃，搅拌(转速100-200转/分)至结晶完全，抽滤，水洗，pH近中性，烘干，即得。

上述精制方法中，

所述步骤1)中氟康唑与水的重量比优选为1∶4-6。

所述步骤2)中：

所述加热温度优选为40-60℃；

所述酮与氟康唑的重量比为1.8-4∶1；

所述酮含量优选为25-40％。

所述步骤3)中：

所述活性炭的用量为2％-3％(是指相对于氟康唑粗品的重量来说的)；

所述滤饼冲洗用的热水与活性炭的重量比为1∶0.01-0.05。

所述脱色时间为30min.

所述步骤4)中：

所述滤液降温时，降温速度为5-15℃/h；

所述温度优选降低到8-10℃；

所述搅拌为100-200转/分钟，优选为140-160转/分钟；