[发明专利]别嘌醇类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及别嘌醇衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤，是当今世界危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病之一。化疗、放疗、手术疗法是目前治疗肿瘤的主要手段。而目前用于肿瘤治疗的药物数量有限，其售价较高，为肿瘤患者带来了较大的经济负担。因此，开发出更多的可有效抗肿瘤的药物显得尤为必要。

别嘌呤醇（Allopurinol），化学名：4-羟基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，其结构式如下：

它是天然次黄嘌呤的同分异构体，能抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止黄嘌呤和次黄嘌呤氧化产生尿酸，从而降低血清尿酸的浓度，主要用于治疗高尿酸血症及痛风。自1963年别嘌呤成为治疗痛风的首选药物以来，一直是临床上用于治疗痛风的一线药物。

目前，还未见将别嘌醇作为先导化合物，对其进行结构修饰和改造后，用于抗肿瘤的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种别嘌醇衍生物及其制备方法和用途。本发明还提供了一种抗肿瘤、治疗痛风的药物组合物。

具体地，本发明提供了如式Ⅰ所示的化合物，其结构式如下：

其中，R₁为H、C1-4的直链烷基或C1-4的酯基；R₂为-NH₂、C6~10的芳香烃基或取代芳香烃基。

进一步地，所述C1-4的酯基为-COOCH₂CH₃、-CH₂COOCH₂CH₃或-CH₂COOCH₃；

所述C6~10的取代芳香烃基为

更进一步地，

所述C6~10的取代芳香烃基为

其中，R₁为甲基或-COOCH₂CH₃；

R₂为-NH₂或

进一步优选地，所述化合物为1-N-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，或(N-(4-氯乙酰氨基)苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯。

本发明还提供了上述1-N-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶的制备方法，它包括如下操作步骤：

A、取4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和溴乙烷，通过亲电取代反应生成4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶；

B、取4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶和水合肼，通过亲核取代反应生成1-乙基-4-肼基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶。

其中，步骤A中，4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶与溴乙烷的摩尔比为1∶1-2；步骤B中，4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶和水合肼的摩尔比为1∶1-2。

进一步地，步骤A中，4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶与溴乙烷的摩尔比为1∶1.0-1.5；步骤B中，4-氯-1-乙基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶和水合肼的摩尔比为1∶1.0-1.5。

本发明还提供了上述(N-(4-氯乙酰氨基)苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯的制备方法，它包括如下操作步骤：

A、取4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，与溴乙酸乙酯通过亲电取代反应生成(4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯；

B、取(4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯，与对苯二胺通过亲电取代反应生成(N-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯；

C、取(N-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯，与苯甲酰氯通过亲核取代反应生成目标化合物。

其中，步骤A中，4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与溴乙酸乙酯的摩尔用量比为1：1~2；步骤B中，(4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯与对苯二胺的摩尔用量比为1：1~2；步骤C中，(N-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-)-2-乙酸乙酯与甲酰氯的摩尔用量比为1：1~2。