[发明专利]一种尼唑苯酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学药物的制备方法，特别是涉及化合物尼唑苯酮的制备方法。

背景技术

尼唑苯酮，英文名Nizofenone，化学名(2-Chlorophenyl)[2- [2-[(diethylamino)methyl] -1H-imidazol-1-yl]-5-nitrophenyl]methanone， CAS：54533-85-6，结构式为：

。

尼唑苯酮的富马酸盐，即富马酸尼唑苯酮是一种新型脑机能改善药，对局部及全脑缺血模型，全脑缺血再供血模型、缺氧模型有延长动物生存时间作用，具有改善脑机能和缩小脑栓塞病灶效果，并具有弱的镇静作用。

目前，公开的尼唑苯酮的合成方法仅一条，记载于DE2403416A1中，工艺路线如下：

。

该路线以2-氯-5-硝基苯甲酸为原料，先后经过酰化、付克、取代得到尼唑苯酮。该方法虽然较本发明工艺减少一步，但是，其最后一步的亲核取代反应的空间位阻较大，反应收率很低，实际收率约为10%。

发明内容

本发明的目的是提供一种以2-溴(或氯)-5-硝基苯甲酸甲酯和2-(N,N-二乙基)甲基咪唑为原料制备尼唑苯酮的制备方法，反应条件温和，收率良好，工艺过程适合工业化生产。

一种制备尼唑苯酮的方法，是以2-溴(或氯)-5-硝基苯甲酸甲酯和2-(N,N-二乙基)甲基咪唑为原料经过取代,水解,酰化,付克反应制得尼唑苯酮，合成路线如下：

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所述方法具体步骤如下：

1）以2-溴(或氯)-5-硝基苯甲酸甲酯和2-(N,N-二乙基)甲基咪唑为原料，发生亲核取代反应，得到2；

2）将2在碱性条件下水解并酸化得到3；

3）3在氯化亚砜存在下发生酰化反应得到4；

4）4在催化剂无水氯化铝作用下，与氯苯发生亲电取代的付克酰化反应得到5，即尼唑苯酮。

所述步骤1）以2-溴(或氯)-5-硝基苯甲酸甲酯和2-(N,N-二乙基)甲基咪唑为原料为起始原料，与无机碱在溶剂中反应，反应温度为40~120℃,反应时间为2~8小时。2-溴(或氯)-5-硝基苯甲酸甲酯和2-(N,N-二乙基)甲基咪唑的摩尔比为1:1，所用无机碱可以是碳酸钾，氢化钠，叔丁醇钾，溶剂可以是二氯甲烷，四氢呋喃，溶剂与底物的比为5:1~10:1。

所述步骤2）将2与溶剂混合，加入氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为室温，用甲醇或乙醇做溶剂，反应时间为5~12小时。其中，化合物2与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:1.5~3。

所述步骤3）将3溶于二氯甲烷中，加入氯化亚砜，化合物3与氯化亚砜的摩尔比为1:3~1：5，反应温度为25~60℃，反应时间1~4小时.该反应也可以不用溶剂，直接将3与氯化亚砜混合，加热反应。反应完成后，减压除去溶剂和多余的氯化亚砜，即得化合物4。

所述步骤4）将4溶于氯仿，加入无水三氯化铝做催化剂，再加入氯苯，反应温度为30~70℃，反应时间为5~10小时。反应完成后，把反应液倒入稀盐酸中，加入乙酸乙酯萃取，收集水层，然后用氢氧化钠调pH=12, 加入乙酸乙酯，收集有机层，干燥，浓缩，得到化合物5，即尼唑苯酮。该反应中，化合物4与氯苯与无水三氯化铝的摩尔比为1:1.3:1.1。

本发明公开了一种制备尼唑苯酮的新方法，相比于已经公开的制备方法，该方法的克服了付克反应位阻大的缺点，本方法的付克反应容易进行，反应条件温和，提高了收率，降低了生产成本。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例一

将20.2g 2-溴(或氯)-5-硝基苯甲酸甲酯和15.3g 2-(N,N-二乙基)甲基咪唑依次加入到四氢呋喃中，搅拌，缓慢分批加入15g碳酸钾，加热至 60℃, 反应时间为5小时。反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取，分层，收集有机相，干燥，浓缩，得到28.6g的浅黄色固体物2.

IR（KBr）(cm^-1): 3485, 3129,2650,2276 ,1821,1743,862,661。

实施例二