[发明专利]卡络磺钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于血管止血类药物制备技术领域，具体涉及卡络磺钠的制备方法。

背景技术

卡络磺钠最早由日本田边制药株式会研制,现已被日本厚生省收载入日本药局方第十二版(1992年)。

卡络磺钠能增强毛细血管弹性，降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，稳定毛细血管及周围组织中的酸性粘多糖，显著缩短出血时间，促进凝血酶的活性和纤维蛋白元的溶解，进而使出血部位形成血栓而达到止血，是毛细血管通透性增加而产生的多种出血和各种原因引起的大出血的有效止血药。且卡络磺钠不含水杨酸基团,不存在产生“溶血”问题，不影响造血功能，同时，无刺激性，用药安全，可长期使用，水溶性强，毒性极低，不影响凝血机构，起效迅速，作用持久，适用范围广，是一种新一代血管止血药，是一种极具有临床价值的血管强化剂，临床需求量大。

在文献中不乏关于合成卡络磺钠的方法。Mitsutaka  Kawazu等发表的“Revised  Structure  of  the  Adrenochrome  Sulfonate，Ac-17  and  Ac-44”一文提供了一种合成卡络磺钠的方法，该方法以肾上腺素为原料，在氧化银的作用下环合生成肾上腺素红，肾上腺素红与氨基脲取代生成卡巴克络，卡巴克络与弱碱性还原剂反应而生成卡络磺钠，该合成方法步骤较多，并且反应中用到比较贵重的试剂，操作也较复杂，因此不适合工业化生产。

朱宝泉等（《新编药物合成手册》，181～184页）提供的一种合成方法，该合成方法以肾上腺素为起始原料，经电解氧化生成肾上腺素红，接着与氨基脲取代生成卡巴克络，卡巴克络与弱碱性还原剂反应而生成卡络磺钠，合成方法同样步骤较多，反应中用到电解氧化法，操作也较复杂，因此同样不适合工业化生产。

发明内容

本发明的任务在于提供一种有利于获得的原料而无需使用贵重的试剂、有利于缩短反应步骤并且保障反应的平稳性和有益于提高反应收率并且保障纯度而藉以满足工业化放大生产要求的卡络磺钠的制备方法。

本发明的任务是这样来完成的，一种卡络磺钠的制备方法，包括以下步骤：

A）原料溶解反应：取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐中，边加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液；

B）脱色分离，向反应液中加入脱色剂，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；

C）结晶，用碱性物质调节待结晶液的pH值，冷冻降温静置，析出结晶体；

D）精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡络磺钠。

在本发明的一个具体的实施例中，步骤A）中所述的纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸的重量份数分别为50-100份、10-15份 、5-12份和0.5-5份。

在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A）中所述的加热的温度为60-90℃，所述的继续保温反应的温度为60-90℃，时间为20-60min。

在本发明的又一个具体的实施例中，步骤B）中所述的保温搅拌的保温温度为60-90℃，时间为20-60min。

在本发明的再一个具体的实施例中，所述的脱色剂的加入量为所述反应液的重量的0.15-0.16%.

在本发明的还有一个具体的实施例中，所述的脱色剂为药用活性炭.

在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的碱性物质为质量百分比浓度为5-20%的氢氧化钠溶液；所述的pH值为5-8；所述的冷冻的温度为0-10℃；所述静置的时间为8-16h。

在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤D）中所述的洗涤是指先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤。

在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤D）中所述的真空干燥箱的真空度为-0.08～-0.095MPa；所述的干燥温度为50-80℃，干燥时间为6-10h。

在本发明的又进而一个具体的实施例中，所述的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。