[发明专利]维生素E及其衍生物作为G-CSF分泌诱导剂和细胞动员剂的医药用途

说明书

技术领域：

本发明涉及具有抗放活性如通式I所示的维生素E、其衍生物、其异构体、其可能的立体异构体，及含有他们的药物组合物在诱导粒细胞集落刺激因子(G-CSF)分泌和/或细胞动员中的应用。

技术背景：

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是一种糖蛋白，含有174个氨基酸，分子量约为20000。主要由内毒素、TNF-α和IFN-γ可活化单核细胞和巨噬细胞产生。G-CSF具有刺激粒系祖细胞的增殖和分化，并可增强成熟粒细胞功能的作用。G-CSF在临床上主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征、预防白细胞减少可能潜在的感染并发症、以及使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。

外周血造血干细胞移植已越来越多的应用于临床，在干细胞移植治疗过程中，动员和采集足够的造血干细胞是移植成功的关键。重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)是当前外周血造血干细胞动员的主要方法，其对外周血干细胞的诱导作用比骨髓和脐带血干细胞强，而且使中性粒细胞和血小板恢复更快，需要输注的血小板更少，淋巴细胞重建更快，相关的炎症发生率及病死率更低。缺血所引的组织损伤是致死性疾病的主要原因，诸如冠动脉硬化导致的心肌梗死、脑卒中等。在缺血性疾病抢救和治疗过程中，医学家们渐渐发现，对组织造成损伤的主要因素，不是缺血本身，而是恢复血液供应后，过量的自由基攻击这部分重新获得血液供应的组织内的细胞造成的，这种损伤，叫做“组织缺血再灌注损伤”。在创伤性休克、外科手术、器官移植、烧伤、冻伤和血栓等血液循环障碍时，都会出现缺血后再灌注损伤。报道G-CSF可动员骨髓造血干细胞或间充质干细胞进入外周血，补充损伤的器官实质细胞如心肌细胞，重建器官功能(Takano H，et al.Curr Pharm Des.9(14)：1121-7[2003]；Fukuda K，et al.Kidney Int.68(5)：1940-3[2005])。

动脉粥样硬化、糖尿病、冠心病介入治疗等均可引起血管内皮的损伤，促进原有病变的进展。如何尽可能恢复损伤血管内皮的结构和功能，阻断或延缓上述疾病病理过程的演变，是治疗上述疾病亟待解决的难题。研究证实循环中的内皮祖细胞(endothelial progenitor cell，EPC)可参与血管再生和损伤血管的再内皮化，报道G-CSF可动员骨髓内皮细胞进入外周血，减轻内皮细胞损伤，促进血管再生(Takamiya M，et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.26(4)：751-7[2006])。G-CSF也能动员成纤维细胞向心肌梗塞灶移动，防止了心脏功能的降低，改善了心脏的重构(WO2005/039621)。

维生素E包括生育酚(Tocopherol)和生育三稀酚(Tocotrienol)，安全性好，作为食物添加剂或营养补充剂广泛应用。报道α-生育酚琥珀酸酯具有较强的诱导G-CSF分泌的作用，能动员小鼠骨髓造血干、祖细胞进入外周血(Singh VK，et al.Exp Mol Pathol.81(1)：55-61[2006]，Singh VK，et al.Int Immunopharmacol.9：1423-1430[2009])。此外γ-生育三稀酚(Ghosh SP，et al.Int J Radiat Biol.85：598-606[2009]，Kulkarni S et al.Radiat Res.17：738-47[2010])和δ-生育三稀酚(Li XH，et al.Haematologica95：1996-2004.[2010])也有一定的诱导G-CSF分泌的作用。

发明内容：

本发明的目的在于寻找和发现可用于诱导粒细胞集落刺激因子(G-CSF)分泌和/或细胞动员的、毒副作用低的药物。

在本发明人在寻找诱导G-CSF分泌的化合物的研究中发现，式I所示的化合物具有诱导G-CSF分泌和/或细胞动员的作用。进一步的研究表明，式I所示的化合物诱导G-CSF分泌和/或细胞动员的作用强，给药剂量小，且毒副作用较低。本发明就是基于这一发现得以完成。

本发明第一方面涉及通式I所示的化合物、其异构体在制备可用于诱导G-CSF分泌和/或细胞动员中的用途。

如图通式I所示的化合物，其中，R1为

R2、R3或R4可相同可不同，为氢或甲基；

R5为