[发明专利]稳定的无定型盐酸氨溴索化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索为一种黏痰溶解剂，又名盐酸溴环己胺醇，袪痰和改善肺功能作用强等特点被广泛应用于临床。该药能作用于分泌细胞，调节浆液与黏液的分泌，使浆液分泌增加，黏液溶解稀释，并能加强纤毛的摆动，增加黏液运输系统的清除能力，使痰液易于排出。盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，具有抗氧化、抑制炎症介质释放，松弛气道平滑肌，促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。

盐酸氨溴索

英文名称：Ambroxol Hydrochloride；

化学名：反式－4－[(2－氨基3，5－二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐；

分子式：C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl；

结构式：

呼吸系统疾病是人们所熟悉的病种之一，诸如感冒，咳嗽，支气管炎，支气管哮喘等多为常见病和多发病。呼吸系统疾病发生在人体呼吸道（包括咽喉，气管，支气管和肺部），以咳，痰，喘，为其共同的症状。这些症状影响病人的休息和健康，如果长期不愈，还可能发展成肺气肿，支气管扩张及肺原性心脏病等。呼吸道患病时，咳、痰和喘可以是单独出现，但也往往是同时存在，而且可以互相促进或加重。例如，痰可以刺激呼吸道黏膜引起咳嗽；痰多阻塞细支气管时，不仅引起气喘，还能引起继发感染，进一步损伤呼吸道，加重咳嗽，咯痰和气喘。

痰液是由气管和支气管的腺体(黏液腺、浆液腺)和杯状细胞所分泌。在正常情况下，腺体和杯状细胞分泌少量黏液覆盖于呼吸道黏膜表面，起保护效应，吸入的尘埃等微粒可被黏液黏附，同时被纤毛定向运动所排出。在呼吸道炎症的情况下，腺体和杯状细胞增生肥大，分泌物增多，黏度增高，加之纤毛细胞病变，纤毛运动减退，黏液不能及时排出，于是有痰。痰液可刺激黏膜下感受器和传入神经末梢，加重或引起咳嗽，也能阻塞呼吸道，引起气急甚至窒息。痰液的积滞又为继发感染创造了条件，进一步损伤呼吸道组织，使咳嗽、咯痰及气喘的症状进一步加重，形成恶性循环。所以祛除痰液是重要的对症治病措施。

近年来我国呼吸系统病的发病率及病死率均居高不下，目前，已是我国人口死亡的第三大因素。因此，治疗呼吸系统疾病药物的开发也成为药物研究的一个重要部分。在呼吸道感染（如慢性支气管炎等呼吸道疾病）的情况下，往往会产生大量的痰液，痰的存在堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困难，尤其是小儿和老人经常出现吐痰困难．所以祛痰药的应用十分必要。盐酸氨溴索系列是目前临床上作用最强的祛痰药，国内外对其疗效十分肯定。

    1979年联邦德国Boehringer Ingelheim公司首推上市，因其具有毒性低，袪痰和改善肺功能作用强等特点被广泛应用于临床，并先后在意大利、瑞士、阿根廷、日本、法国、西班牙、新加坡、泰国等近二十个国家上市。我国于1991年开始进口，主要有德国赫素达药厂生产的安普索、德国Boehringer Ingelheim公司的沐舒坦等。近年来，氨溴索的研究热点转向用于胸、腹部手术后预防肺部感染、肺不张。特别是术前伴有慢支或是其他基础性肺部疾病的患者，手术后由于体液减少，胃管保留，卧床，伤口疼痛等原因，导致痰液粘稠不易咳出，严重的导致肺部感染甚至危及生命。

文献报道的盐酸氨溴索有多种制备方法，如美国专利US 3536713，国内也有这些思路基础上的合成工艺报道，各方法的主要差别在于苯环部分和反式-对氨基环己醇的连接方法不同，方法1：从2-氨基-3,5-二溴溴苄或2-乙酰胺基-3,5-二溴溴苄出发，先与反式-对氨基环己醇或乙酸反式-对氨基环己醇酯发生取代反应缩合脱卤化氢或羟基被乙酰化了的氨溴索，最后经酸水解成盐酸氨溴索。方法2：从2-氨基-3,5-二溴苯甲醛或2苯甲乙酯出发，先与反式-对氨基环己醇或反式-对异丙亚胺基环己醇缩合胺化成亚胺，再经氢化还原贺酸化成盐酸氨溴索。路线较为繁琐。

中国专利申请CN02111561.3涉及化学结构式(I)的氨溴索盐。该氨溴索盐较之盐酸氨溴索溶解度更好,溶解速度更快,并能与头孢哌酮钠配伍使用，其特征在于：所述盐的酸根为磷酸，且带一个结晶水。