[发明专利]含有PDE 4抑制剂作为活性成分和聚乙烯吡咯烷酮作为赋形剂的口服剂型

说明书

本申请是申请号为03804230.4、申请日为2003年2月19日的发明专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及制药技术领域，并且描述了用于口服给药PDE 4抑制剂的剂型，PDE 4抑制剂作为活性成分在片剂或丸剂剂型中用来治疗例如哮喘或气道梗阻的疾病。本发明另外涉及生产此剂型的方法。 

背景技术

目前，人们对于环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(特别是4型)作为用于治疗炎性疾病特别是气道炎症例如哮喘或气道梗阻(例如，COPD＝慢性梗阻性肺病)的活性成分的新改进型有特别的兴趣。许多PDE 4抑制剂目前正在进行高级临床试验。 

WO 00/50011和WO 01/32165，它们涉及PDE 4抑制剂的控制或持续给药剂型，其指出以较高剂量给药特定PDE 4抑制剂例如 (INN：cilomilast)时，不合需要的CNS副作用会变得明显。W0 00/50011和WO 01/32165把这看作活性成分立即释放剂型的特殊风险，并且因此建议以控制或持续释放剂型给药PDE 4抑制剂 (INN：cilomilast)。 

US 5,286,494提出了微溶的PDE 4抑制剂Rolipram的控制或持续释放剂型。然而，微溶活性成分的控制或持续释放剂型的生产在技术上很复杂，此处例如将US 5286494作为参考。 

可能是取决于化学结构，PDE 4抑制剂类活性成分在水和含水系统中的溶解度低。因此，发现PDE 4抑制剂N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN：罗氟司特)在水中的溶解度，在WO 95/01338中有描述，在21℃时仅为0.53mg/l。药物的生物利用度基本上取决于药物从药物剂型中的释放。药物从制剂中较快的释放和溶解意味着其较快的吸收。对于在水中微溶的药物，生物利用度因此经常受溶解度或溶出速度的限制。这使得很难生产合适的剂型。 

发明内容

本发明的目的是提供用于口服给药微溶的PDE 4抑制剂的剂型， 此剂型的生产不需要很高的技术复杂性，其考虑到微溶的PDE 4抑制剂的低溶解度，以及其产生微溶的PDE 4抑制剂的快速、可接受的生物利用度，以便获得需要的血清浓度以快速获得理想的药理作用而副作用不明显。 

现在已经出乎意料地发现，这一目的可以通过使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为剂型粘合剂的微溶的PDE 4抑制剂的口服给药剂型获得。与不使用PVP作为粘合剂的剂型相比，本发明的剂型显示明显改善的药代动力学性质。因此，尤其涉及微溶的PDE 4抑制剂的生物利用度，与不含PVP的剂型相比观察到了本发明剂型的较快吸收和因此的药理作用的较快起效。本发明的口服剂型优选是片剂或丸剂形式的固体剂型。优选活性成分立即释放的固体口服剂型(立即释放固体口服剂型)。 

本发明因此涉及用于微溶的PDE 4抑制剂口服给药的片剂或丸剂形式的剂型，其包含微溶的PDE 4抑制剂和作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮，以及一种或多种其它合适的药物赋形剂。 

按照本发明优选微溶的PDE 4抑制剂，是选自式I化合物的化合物 

其中或者 

R1是3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基或苄氧基和 

R2是完全地或部分地被氟取代的1-4C烷氧基， 

或者 

R1是完全地或部分地被氟取代的1-4C烷氧基和 

R2是3-7C环烷基甲氧基或苄氧基， 

和 

R3是苯基、吡啶基、被R31、R32和R33取代的苯基，或被R34、R35、R36和R37取代的吡啶基，其中 

R31是羟基、卤素、氰基、羧基、三氟甲基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、1-4C烷氧基-羰基、1-4C烷基羰基、1-4C烷基羰基氧基、氨基、单或二-1-4C烷基氨基或1-4C烷基羰基氨基， 

R32是氢、羟基、卤素、氨基、三氟甲基、1-4C烷基或1-4C烷氧基， 

R33是氢、卤素、1-4C烷基或1-4C烷氧基， 

R34是羟基、卤素、氰基、羧基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、1-4C烷氧基羰基或氨基， 

R35是氢、卤素、氨基或1-4C烷基， 

R36是氢或卤素和 

R37是氢或卤素， 

这些化合物的盐和吡啶类化合物的N-氧化物和其盐。