[发明专利]多西环素金属络合物固体剂型

说明书

本申请是申请号为201006190003312.0，申请日为2004年7月22日，发明题目为“多西环素金属络合物固体剂型”的分案申请。

发明背景

发明领域

本发明涉及多西环素金属络合物。更具体地，本发明涉及多西环素金属络合物固体剂型。

相关背景技术

多西环素(6-脱氧-5-羟四环素一水合物)是一种广谱抑菌化合物，它能有效地抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌和厌氧菌，以及螺旋菌、支原体、立克次体、衣原体和某些原生动物。其通过抑制细菌或者原生动物中蛋白合成起作用，能有效地杀死它们。通常在治疗由这些有机体引起的细菌感染中使用它，所述感染例如尿道感染、上呼吸道感染、痤疮、淋病、衣原体、炭疽、莱姆病等。

当人们服用多西环素时，建议应当避免补铁剂、多种维生素、补钙剂、抗酸剂或者缓泻药。这些物质通过降低多西环素的体内吸收而副面地降低其功效。

Villax的英国专利No.1,360,998公开了从粗反应混合物中分离α-6-多西环素的方法。该专利还公开了四环素的钙盐适于口服制剂，例如混悬剂。然而，已知多西环素的钙盐在碱性pH环境中特别不稳定。而且，Villax公开的方法使用有机溶剂，即甲醇。通常当有机溶剂被用于制备药用活性成分时，通常不期望它们出现在包含药用活性成分的固体剂型的制备过程中。显然，由于残存有溶剂，Villax公开的用于分离多西环素的制备方法不能用于制备适于人类给药的固体剂型。

多西环素是味道非常苦的药物。目前，仅可获得多西环素金属盐如多西环素钙的混悬剂。多西环素钙络合物混悬剂的优点在于其具有可接受的味道。但是发现许多人服用液体剂型是不方便的。由于没有实际可供的选择，即选择多西环素金属络合物固体剂型，他们必须忍受上述不便。

多西环素的另一来源是多西环素的海克酸盐。然而，它可引起并发症，例如食道溃疡。对多西环素的固体剂型而言，将不会有这样的问题。如果能够获得，多西环素钙络合物咀嚼片将不会引起食道溃疡，因为该药物不溶，因此，其将穿过食道环境而不会损害它。

然而，制备多西环素金属络合物固体剂型是非常困难的。例如，不知如何在水混悬液中过滤多西环素金属络合物，例如多西环素钙络合物。现有技术的方法不能从水溶液中获得相当纯的多西环素金属络合物。

发明简述

本发明涉及适于给药的多西环素金属络合物固体剂型。

本发明包括一种药物组合物的固体剂型，所述药物组合物包括：(i)多西环素金属络合物和(ii)一种或者多种可药用赋形剂。

本发明还包括制备多西环素金属络合物固体剂型的方法。该方法包括步骤.(i)提供多西环素或者其生理学可接受盐的水溶液；(ii)将上述水溶液与金属盐混合；(iii)再与碱混合，以增加水溶液的pH，从而形成多西环素金属的混悬液；和(iv)干燥混悬液，形成多西环素金属络合物干颗粒。任选地，上述方法可包括混合一种或者多种可药用赋形剂的步骤。所述赋形剂可在干燥混悬液之前或者在形成多西环素金属络合物颗粒之后加入。而且，还可以对颗粒做进一步处理：将颗粒填充入胶囊或者压制成片。

在另一个实施方案中，制备多西环素金属络合物固体剂型的方法包括步骤：(i)提供多西环素或者其生理学可接受盐的水溶液；(i i)将上述水溶液与金属盐混合；(iii)再与碱混合，增加水溶液的pH，从而形成多西环素金属络合物的混悬液；(iv)将混悬液与一种或者多种可药用赋形剂混合以吸收水分，从而形成湿颗粒；和(v)干燥湿颗粒，形成多西环素金属络合物干颗粒。任选地，混合一种或者多种可药用赋形剂的步骤可在湿颗粒形成后进行。而且，还可以对干颗粒做进一步处理：将干颗粒填充入胶囊或者压制成片。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗细菌感染的方法，其包含在有效期内给予需要的宿主安全有效量的多西环素金属络合物固体剂型。

而且，本发明包括治疗由微生物和/或细菌引起的疾病的方法，包括在有效期内给予需要的宿主安全有效量的多西环素金属络合物固体剂型。

发明详述

为了本发明的目的，除非另有说明，给出的所有百分比表示重量百分比。