[发明专利]一种塞来昔布杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物中所含杂质的制备方法，具体是指塞来昔布中杂质的制备方法。

背景技术

药品在临床使用中产生的不良反应除了与主成分的药理活性有关外，与药品中存在的杂质也有很大关系。为保证临床用药的安全性，需要严格控制药品中的杂质。而为了控制药品中杂质的量，在药品质量检测中必然会用到纯度较高的单一杂质化合物作为对照品，因此药物中所含杂质的制备就显得尤为重要。

塞来昔布（Celecoxib）是第一个上市的Ⅱ型环氧合酶(COX-2)抑制剂，由美国Searle公司研制，1999年在美国上市，用于治疗骨关节炎及类风湿性关节炎等炎症性疾病，具有胃肠道及肾脏毒性小等优点。塞来昔布的化学名称为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，结构式如下：

                                                                                                       。

目前研究发现的塞来昔布原料药中的杂质共有九种，其结构式分别为：

            

其化学名称分别为：

Ⅰ： 4-(3-对甲苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基苯磺酰胺

Ⅱ： 4-(5-邻甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基苯磺酰胺

Ⅲ： 4-(5-间甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)甲基苯磺酰胺

Ⅳ： (E)-4-（2-（1-对甲苯基亚乙基）肼基）苯磺酰胺

Ⅴ： (E)-4-（2-（1-间甲苯基亚乙基）肼基）苯磺酰胺

Ⅵ： (E)-4-（2-（1-邻甲苯基亚乙基）肼基）苯磺酰胺

Ⅶ： 3-氟甲基-5-对甲苯基-1H-吡唑

Ⅷ： 对甲基苯甲酸甲酯

Ⅸ： 对甲基苯乙酮     。

Satyanarayana等人发表的文章《Isolation, synthesis and characterization of impurities in Celecoxib a cox-2 inhibitor》中公开了塞来昔布中结构式为Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ的五种杂质，并给出了杂质Ⅱ和Ⅶ的制备方法。该方法所得中间体a需分离才能进行下一步反应，操作过程繁琐，且反应时间过长，在14小时以上，极大地增加了生产成本，不适于实际应用。该方法的反应方程式如下所示：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种塞来昔布中杂质的制备方法，该方法无需分离中间体，操作简单，成本低，能够产生较高的经济效益。

本发明所述目的是通过以下技术方案实现的：

一种塞来昔布中所含的式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅶ的杂质的制备方法，

          

           Ⅱ                                        Ⅲ                                   Ⅶ

按如下步骤进行操作：

a.    有机溶剂中，以甲基苯乙酮为起始原料，在强碱性物质的醇溶液中与三氟乙酸乙酯反应生成相应中间体；

b.    步骤a中所得中间体不经分离，用盐酸溶液或硫酸溶液调节pH值，与对肼基苯磺酰胺盐酸盐或水合肼反应，得到式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅶ的杂质粗品；

c.    将步骤b中得到的杂质粗品在混合溶剂中进行重结晶，即得到纯度在99%以上的式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅶ的杂质。

上述制备方法，步骤a中所述甲基苯乙酮为邻甲基苯乙酮，步骤b中与对肼基苯磺酰胺盐酸盐反应，得到的杂质粗品为式Ⅱ的杂质粗品，步骤c中的杂质为式Ⅱ的杂质。

上述制备方法，步骤a中所述甲基苯乙酮为间甲基苯乙酮，步骤b中与对肼基苯磺酰胺盐酸盐反应，得到的杂质粗品为式Ⅲ的杂质粗品，步骤c中的杂质为式Ⅲ的杂质。

上述制备方法，步骤a中所述甲基苯乙酮为邻甲基苯乙酮，步骤b中与水合肼反应，得到的杂质粗品为式Ⅶ的杂质粗品，步骤c中的杂质为式Ⅶ的杂质。

上述制备方法，步骤a中所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或异丙醚。