[发明专利]盐酸氟西汀化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸氟西汀化合物以及对其进行纯化的新制法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸氟西汀（Fluoxetine Hydrochloride），白色至类白色结晶性固体，熔点158.4～158.9℃。它的化学名称为：（±）-N-甲基-γ-[4-（三氟甲基）-苯氧基]-苯丙胺盐酸盐，分子式：C17H18F3NO·HCl，分子量：345.11，结构式如下

目前，传统治疗抑郁症的药物主要为三环类抗抑郁药，如阿米替林、氯丙咪嗪等。这些药物治疗效果确切，但是有相当一部分患者服用该药物后出现了不良反应，尤其是较高的抗胆碱能和心血管系统方面的副作用，主要变现为口干、便秘、头痛、困倦、心悸、心动过速和正位性昏厥等，使病人无法忍受，只能终止服药，影响了治疗效果。因此人们迫切需要一种即有明显治疗效果，而副作用又比较小的抗抑郁药。

新型抗抑郁药盐酸氟西汀是一种选择性地5-羟色胺再摄取抑制剂。该药用于治疗抑郁症不仅疗效确切，而且对抗胆碱能和心血管系统方面的副作用明显减少。每日只需要口服20mg即可达到满意的治疗效果，服用非常方便。氟西汀是一种强且专一的突触前5-HT再摄取抑制剂，与另一种5-HT再摄取抑郁剂氯丙咪嗪相比，在离体研究中，氯丙咪嗪抑制5-HT的再摄取比氟西汀要强得多，而整体研究则相反。这种差异是由于氟西汀和它的活性代谢物去甲氟西汀在体内的消除半衰期所致。与其他抗抑郁药不同的是，氟西汀的去甲代谢物保留了它抑制5-HT再摄取的专一性。这种专一性大大增加了氟西汀的药理作用。氟西汀在抗氯苯丙胺引起的脑内5-羟色胺耗竭作用比氯丙咪嗪强25倍。在小鼠体内，氟西汀阻断这种作用的ED50是0.4mg/kg，而氯丙咪嗪是10mg/kg。因此，盐酸氟西汀的研制开发，将为我国提供一个新的特色的防治抑郁症疾病的优良药物。

US2003105360A1公开了涉及新颖的多晶型的盐酸氟西汀的合成路线。US2004102561A1公开了一种盐酸氟西汀合成方法。《合成化学》2008年第16卷第3期，354-355（孙文倩，李爱军等）公开了一种盐酸氟西汀的合成方法，通过苯乙酮与甲胺盐酸盐，多聚甲醛进行Mannich反应生成3-甲胺基-1-苯基丙酮盐酸盐，再在甲醇中用硼氢化钾还原剂制备3-甲胺基-1-苯基丙醇，再经醚化、成盐合成了抗抑郁药—盐酸氟西汀。

然而这些方法存在副产品过多，或者步骤繁多，或者收率较低，或者耗费了大量昂贵的原料，或者使用了毒性溶剂造成药物的毒性残留，或者中间体不容易获得。

经研究发现，经乙醇或二异丙醚或者丙酮/水重结晶只能得到合格的而不是高纯度的盐酸氟西汀。事实上一般的重结晶纯化技术难于获得高纯度的盐酸氟西汀，因而现有技术的方法不容易得到高产率高纯度的盐酸氟西汀，造成成本高昂和药物的毒性残留，影响了制剂产品质量。

另外，在化合物存放不当或存放时间过长时，会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质的含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以高产率提供高纯度的化合物。本领域迫切需要研究出一种低成本、收率高、适用于大生产的盐酸氟西汀的精制方法，以克服上述缺点。

目前，盐酸氟西汀国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都不是很高，如何提高盐酸氟西汀的纯度是亟待解决的问题。

发明内容

为了克服现有技术制备的盐酸氟西汀纯度低的缺陷，本发明提供了一种精制盐酸氟西汀化合物的方法，以期提高盐酸氟西汀纯度，减少毒性溶剂的残留，而且通过本发明的纯化方法，还有助于提高制剂产品质量，减少毒副作用，适合于工业化大生产。

本发明提供的精制方法所针对的盐酸氟西汀是目前已知的合成方法所制得的盐酸氟西汀粗品或者市售的或者进口的盐酸氟西汀原料药，以下统称为本发明采用的原料盐酸氟西汀，一般而言，盐酸氟西汀粗品的纯度低于98％，甚至低于92％。

本发明人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法难于高产率地获得高纯度的化合物，而其他各种分离纯化方法以及多种条件参数又可能存在多种多样的组合性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，经过组合应用特定的方法并优化参数后，意外发现了一种包括如下处理步骤的盐酸氟西汀化合物的纯化方法，能够大幅度提高原料盐酸氟西汀的纯度：

步骤1），将盐酸氟西汀粗品溶解于有机溶剂中，过滤除去不溶性杂质，获得一次滤液；