[发明专利]一种盐酸托泊替康脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体注射剂及其制法，具体涉及一种盐酸托泊替康脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸托泊替康，化学名称为(S)-10[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃[3’，4’：6，7]中氮茚[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮单盐酸盐。结构式如下：

托泊替康（Topotecan，英文商品名为Hycamtin，中文商品名为和美新）是SmithklineBeecham制药公司于1996年在美国上市的半合成抗肿瘤新药，也是世界上第一个作用于拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药物。托泊替康是半合成的喜树碱类化合物，化学名为9-二甲氨基喜树碱，分子式为C₂₃H₂₃N₃O₅·HCl，分子量为457.9。它是在羟基喜树碱化学结构A环的第9个位置上引进了一个稳定的碱基侧链，并在手性碳20的位置上保留了S构象，引入的碱基侧链增加了该化合物的水溶性，减少了E环上具有生物活性的内酯水解，与其它喜树碱类药物相比，具有更强的抗肿瘤活性，而毒副反应较少。托泊替康是一种新型的抗肿痛药物，作用机制类似其它喜树碱，是一种特异性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。在DNA复制前期，托泊替康特异性地与DNA单链断端上的拓扑异构酶Ⅰ结合，形成稳定的复合物，阻止拓扑异构酶Ⅰ对单链断端的修复，致使DNA双链结构破坏，最终导致肿瘤细胞死亡。基础研究表明，托泊替康对多种移植性的鼠、人肿瘤有效，包括P388白血病、Lewis肺癌和B16黑色素瘤等，特别是对耐药的HT－29人结肠癌细胞株，托泊替康可以诱导肿瘤消退及延缓其生长。另外，在对托泊替康敏感的肿瘤中，给药时间的长短与抗肿瘤的活性成正比，其持续性治疗的抗癌活性明显优于冲击性治疗。对移植至探鼠体内的卵巢癌细胞进行观察发现，局部注射托泊替康，肿瘤抑制率可达75％。美国和欧洲对托泊替康进行大量的Ⅰ期临床研究，结果表明，它对卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、直肠癌、急性白血病等多种肿瘤具有作用。Ⅱ期临床研究证明，托泊替康对卵巢上皮性癌具有良好的治疗效果，尤其是对经过含铂类药物一线治疗后病情恶化的晚期卵巢上皮癌患者有效。Ⅱ期临床研究还发现托泊替康对小细胞肺癌包括一线化疗失败后的敏感型小细胞肺癌也有较好的疗效，总的缓解率在19％～39.8％之间。另外，托泊替康对头颈部肿瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、神经胶质瘤等疾病治疗有效。目前上市的盐酸托泊替康剂型为注射剂，标准编号：WS1-(X-362)-2O04Z。

US2009192184(A)公开了两种盐酸托泊替康的新的结晶形式和制备方法。CN101951891A公开了一种包括盐酸托泊替康的固态单位剂型的药物组合物，其制作方法选择制备固体分散体，但这种制备方法十分复杂，时间较长，难于适用于工业大生产。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。

在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。作为一种新型药物制剂，脂质体制剂具有以下优点：（1）具有缓释作用：活性成分缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间，提高质量效果；（2）降低药物毒性；（3）增加药物的溶解性，提高制剂质量；（4）具有靶向性：脂质体所载的药物在肝、脾网状内皮系统脏器局部维持高浓度，从而起到药物器官靶向性作用；（5）具有对活性药物成分的保护作用。