[发明专利]二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二异松蒎基氯甲硼烷的制备方法，特别是涉及一种二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法。

背景技术

二异松蒎基氯甲硼烷是一种手性还原剂，它可以将手性酮还原为相应的手性醇，这种手性还原技术在抗哮喘药物孟鲁斯特钠和治疗青光眼药物布林佐胺等药物中得到工业化应用。抗哮喘药物孟鲁斯特钠的年销售额在40亿美金以上，原料药的需求量非常大。随着制剂专利的过期，孟鲁斯特钠的销量在发展中国家，尤其是中国和印度这些哮喘高发地区还会继续提升。根据文献报道，生产一吨孟鲁斯特钠（默沙东药厂的专利药）需要二异松蒎基氯甲硼烷1.5吨左右。因此，二异松蒎基氯甲硼烷的市场需求量很大，对原料药以及药品的成本影响也举足轻重。

中国专利200910074105.0报道了一种制备二异松蒎基氯甲硼烷的新方法。在该方法中，首先将三氯化硼与环醚或环状多醚低温络合，然后加入硼氢化物，最后加入蒎烯。另外一篇中国专利95195485.7中报道了使用硼氢化钠，蒎烯与三氯化硼在惰性有机溶剂中反应制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法。但这两种制备方法会产生无机盐等杂质，由于二异松蒎基氯甲硼烷属于非常活泼的还原剂，遇到空气和水分会剧烈反应，甚至发生自燃和爆炸，所以，过滤除去无机盐在工业应用中将会有很大的安全风险，同时描述的方法都是实验室规模的小反应，工业可应用性不理想。而且按照他们的方法进行模拟只能得到较低的ee值（enantiomeric excess，对映体过量）。这一结论的理论依据可以参见相关的文献报道：

1）Herbert C.Brown是最早从事二异松蒎基氯甲硼烷等硼烷类手性还原剂的权威，根据他们的研究发现（Herbert C.Brown、Bakthan Singaram，J.Org.Chem.1984，49，945-947），使硼烷二甲硫醚与α-蒎烯在四氢呋喃（THF）中反应制备二异松蒎烯基硼烷，二异松蒎烯基硼烷通过反应中自然结晶可以由ee值92%的α-蒎烯合成ee值99%以上的二异松蒎烯基硼烷，他们的研究开创了可以通过市场上可以商业采购的较低旋光α-蒎烯合成高光学纯度的异松蒎烯基硼烷，从而提高产物的ee值，但文献的报道仅限于实验室水平，且需要的蒎烯光学纯度要达到92%，市场上难以采购。

2）Mang zhu等（美国默沙东药厂研究人员）报道了，二异松蒎烯基硼烷氯化物由硼氢化钠、氯化硼和α-蒎烯合成（Tetrahedron Letters.1997，38，2641-2644），通过他们的研究证明，此法合成的二异松蒎基氯甲硼烷无法提高ee值，采用此法，产品中含有内消旋杂质：（+，-）二异松蒎基氯甲硼烷，杂质的含量取决于蒎烯的光学纯度。这将会大大影响其还原芳烷基酮类的效率。因此，这个方法的原料利用率较低，生产成本较高。

Herbert C.Brown、Mang zhu等的研究从化学原理层面说明了，通过硼氢化钠、氯化硼和α-蒎烯合成方法合成二异松蒎基氯甲硼烷无法提高ee值，而通过硼烷二甲硫醚与α-蒎烯在四氢呋喃（THF）中反应制备二异松蒎基氯甲硼烷可以由较低光学纯度的蒎烯合成高光学纯度的二异松蒎基氯甲硼烷。

由此可知，现有的合成二异松蒎基氯甲硼烷的方法有如下几个缺点：

1、仅限于实验室规模，没有经过工业大生产的验证，缺乏实用性；

2、用商业上可以购买的三氯化硼、硼氢化钠或硼氢化锂和α-蒎烯合成的二异松蒎基氯甲硼烷无法达到可以商业应用的旋光值，且化学纯度低，产品还原效率低；

3、采取三氯化硼、硼氢化钠或硼氢化锂和α-蒎烯方法合成二异松蒎基氯甲硼烷，会产生难以过滤除去的杂质，过滤去除安全风险很大。

因而，对于已报导的二异松蒎基氯甲硼烷的制备方法含有杂质，增大了产物分离提纯的难度，产品的ee值较低，生产成本较高，从成本的层面推高了制剂产品的销售价格，给患者增加了经济负担。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法。该方法可通过使用商业上容易购买的硼烷络和物为原料，与商业上容易购买的α-蒎烯和氯化氢作用，得到高纯、高光学纯度的二异松蒎基氯甲硼烷。

为解决上述技术问题，本发明的二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法，包括步骤：

1）将α-蒎烯与硼烷络和物在溶剂（第一溶剂）中接触反应，以提供一种含有二异松蒎基硼烷的混合物；

2）将步骤1）所得的混合物，继续通过结晶实现光学纯化；

3）将步骤2）所得的混合物与氯化氢作用，得到含二异松蒎基氯甲硼烷的混合物；