[发明专利]羟基氯喹衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及了一种羟基氯喹衍生物I，即2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙酸乙酯，及其制备方法，及用途。

背景技术

硫酸羟氯喹是一种可用于系统性红斑狼疮治疗的抗疟药，也是一种独特的抗风湿病药物。此外，羟基氯喹还具有光保护作用和降低胆固醇作用。近来一些试验表明羟基氯喹可减少糖皮质激素的某些不良反应。羟基氯喹具有良好的安全性和可靠的疗效，正越来越广泛地应用于临床。

羟基氯喹衍生物I的化学名为：2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙酸乙酯，结构如下：

在进行硫酸羟氯喹药物质量检测中发现，化合物I作为杂质存在于硫酸羟氯喹及其制剂中。

经过结构确认及质量分析验证化合物I为硫酸羟氯喹合成过程中副反应产生的杂质。

在进行药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质用作对照品，用于控制可能含有该杂质的药物的质量。因此，必须合成出高纯度的已知杂质化合物。化合物I及其合成方法，未见报道。

因此，本发明主要解决了羟基氯喹衍生物I制备的相关问题。

发明内容

我们在进行硫酸羟基氯喹原料药及制剂的质量检测过程中，发现硫酸羟氯喹原料中含有1个杂质，经仔细研究确定，惊奇发现该杂质为式I所示化合物。

本发明提供了化合物I的制备方法。化合物I可由羟基氯喹或者羟氯喹盐与酯化试剂反应得到，制备路线如下：

羟基氯喹(盐)    化合物I

化合物I的制备方法为：

(1)在羟基氯喹或者羟基氯喹盐中加入酯化试剂，搅拌，加热反应；

(2)反应完成，将反应液倒至水中，加碳酸钠调节至中性，再用二氯甲烷萃取，将有机相蒸干，室温下，再加有机溶剂搅拌，析出固体，抽滤；

(3)干燥，得到粗品，再经纯化后可得纯度较高的衍生物I。

上述制备方法中，酰化试剂是乙酸、乙酸酐、或乙酸、乙酸酐的混合试剂，乙酸酐及混合试剂实验效果均不错。

固体析出用有机溶剂是乙酸乙酯、石油醚、丙酮、正己烷，优选乙酸乙酯等。

纯化方法可以简单重结晶，也可以用柱层析，或采用液相分离制备。重结晶溶剂可用甲醇、乙醇、异丙醇或甲醇水、乙醇水、异丙醇水等。也可采用柱层析或液相分离制备，其流动相为甲醇水或乙腈水或甲醇、乙腈水等度或梯度洗脱，接受产品流分，浓缩至干得产品。我们研究表明，可得到纯度99％以上产品，完全可用来做质量研究。可用于药物质量控制中的杂质标准品或是杂质对照品。

我们研究表明，硫酸羟氯喹原料药中杂质HPLC峰位与我们合成化合物I液相保留时间一致，液质分子量一致，其化合物I核磁数据归属合理。因此说明合成化合物I为硫酸羟氯喹原料药中的杂质，经液质联用确定，两者分子量一致。

化合物I核磁共振氢谱数据：1H NMR(CDCl3)：δ1.00-1.10(6H，CH3)，2.01(3H，-CH3)，1.48-2.64(2H，-CH2-)，2.36(2H，-CH2-)，2.40(2H，-CH2-)，2.64(2H，-CH2-)，2.79(1H，)，4.18(2H，-CH2-)，6.49-8.64(5H).

具体实施方式

实施例1化合物I的制备方法1

在三口反应瓶中，加入20g硫酸羟氯喹，200mL乙酸酐，搅拌，加热回流，反应10小时，反应完成，反应液倒入500mL水中，加碳酸钠调节至中性，再用二氯甲烷萃取，有机相旋干，残余物中加入100mL乙酸乙酯，室温搅拌12h，析出大量固体，抽滤，干燥，得粗品，再用甲醇和水进行重结晶，自然冷至室温，析出大量固体，抽滤，干燥得类白色固体14.7g，即为化合物I，收率65.3％，HPLC峰面积归一化法含量99.4％。

实施例2化合物I的制备方法2

在三口反应瓶中，加入20g硫酸羟氯喹，100mL乙酸酐，100mL乙酸，搅拌，加热回流，反应10小时，反应完成，反应液倒入500mL水中，加碳酸钠调节至中性，再用二氯甲烷萃取，有机相旋干，残余物中加入100mL乙酸乙酯，室温搅拌12h，析出大量固体，抽滤，干燥，得粗品，再用乙醇和水进行重结晶，自然冷至室温，析出大量固体，抽滤，干燥得类白色固体14.5g，即为化合物I，收率64.4％，HPLC峰面积归一化法含量99.1％。

实施例3不同的固体析出用溶剂对化合物I的制备收率、质量的影响