[发明专利]右丙亚胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及抗肿瘤药物的合成领域，更为具体的说是涉及右丙亚胺的制备方法。 

  

背景技术

右丙亚胺（Dexrazoxane）是丙亚胺（razoxane）的右旋异构体，其结构式如式I： 

    

右丙亚胺是螯合剂乙二胺四乙酸的亲脂性环状衍生物，在临床上用作化学保护剂，主要用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。右丙亚胺由美国的Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年7月获FDA批准上市。

目前右丙亚胺的合成方法主要有两种，一种是通过1,2-丙二胺四乙酸环合得到右丙亚胺，另一种是由1,2-丙二胺四乙酰胺环合得到右丙亚胺。 

具体来说，对于第一种制备方法，可以通过专利WO9308172A1公开的(S)-1，2-丙二胺和氯乙酸在氢氧化钠作为碱的条件下制备1,2-丙二胺四乙酸的方法，并且进一步通过产物与甲酰胺在高温减压下环合成右丙亚胺。 

但是此方法需要在过量的氢氧化钠的作用下四乙酰化，因此得到的产品中含有大量无机盐，导致反应收率降低，增加了商业化的生产成本，且产品纯度差。如果在环合反应前除去无机盐，则需要在高温条件下进行柱层析，反应条件苛刻，不易工业化。 

对于第二种制备方法来说，可以通过欧洲专利EP2045235A1公开的将丙二胺四乙酸与2，2-二甲氧基丙烷酸作用，在碱性条件下合成相应的四乙酯，接着胺解得到1,2-丙二胺四乙酰胺的方法，进而通过环合得到右丙亚胺。也可以通过Bull Soc Chim Fance 1960:382报道的方法。通过1，2-丙二胺四乙腈强酸水解得到丙二胺四乙酰胺，进而通过环合得到右丙亚胺，其中1，2-丙二胺四乙腈可以通过丙二胺和甲醛、氰化钠反应得到。 

但是上述第二种方法中需要在强酸条件下水解，并且需要进一步通过与苯酚、多聚磷酸或者氨基钠环合作用，原料毒性高，而且反应过程长、温度高，容易造成产物分解，进而造成合成产率低，产品纯度差。 

发明内容

本发明针对目前右丙亚胺合成路线复杂、成本高、后处理步骤繁琐，产品纯度以及产品收率无法提高的问题，提供了一种右丙亚胺的制备方法，包括以下步骤： 

（c）(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸与甲酰胺，在140-160℃的条件下，减压反应3~8小时；

（d）将步骤（c）中反应得到的混合物加热蒸除甲酰胺，体系中加水，加热升温至70～100℃，趁热过滤，滤液冷却至0-30℃，析出晶体，过滤，收集滤饼，干燥得右丙亚胺。

所述步骤（c）中的(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸是由(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯水解得到。 

所述步骤（c）中的(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制备方法具体如下： 

（b）在碱性溶剂环境中，将(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯于0-100℃的条件下，搅拌4~20小时后，调节反应液至酸性，搅拌，有固体析出，过滤，收集滤饼，干燥，得(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸。

所述步骤（b）中的(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯的制备方法如下： 

（a）将(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐与氯乙酸酯在碱性溶剂环境中，于30-82℃搅拌反应8~20小时，反应液过滤，收集滤液，浓缩，得(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯。

整体合成路线如下： 

所述步骤（a）具有以下一种或几种条件：

所述碱性溶剂中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种，优选为碳酸钾；

所述碱性溶剂中溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的一种或几种，优选为甲醇；

所述氯乙酸酯选自氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸正丙酯，优选为氯甲酸甲酯；

对应地，R分别选自甲基、乙基、正丙基。

所述(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐与氯乙酸酯之间的摩尔比为1：（4~10）； 

所述(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐与碱之间的摩尔比为1：（3~15）。

在步骤(a)中所用的起始原料(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐，在技术效果上是等效的，在应用过程中，更优选使用(S)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐。 

所述步骤（b）具有以下一种或几种条件： 

所述碱性溶剂选自氢氧化钠溶剂、氢氧化钾溶剂、氢氧化锂溶剂；