[发明专利]一种制备质子泵抑制剂硫醚中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，具体地说，是治疗胃病药物质子泵抑制剂的硫醚中间体2-[S-(杂)芳甲基]硫-1H-苯并咪唑化合物以及2-[S-(杂)芳甲基]硫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶化合物的一锅煮制备工艺方法。

背景技术

质子泵抑制剂（PPI），亦称H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等与胃酸分泌失调相关的多种病症，是临床上治疗与胃酸有关疾病的首选药物。其最重要的结构骨架为苯并咪唑取代的(杂)芳甲基亚砜化合物（Scheme 1, Ⅱa）。这类化合物包括替莫拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑、艾普拉唑等。

Scheme 1

此外，咪唑并[4,5-b]吡啶化合物（Scheme 1, Ⅱb），是目前质子泵抑制剂的开发热点。其代表性药物泰妥拉唑，即2-[S-(3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基-5-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶是目前同类产品中最具潜力的品种。

这些质子泵抑制剂所对应的硫醚化合物前体2-[S-(杂)芳甲基]硫-1H-苯并咪唑化合物（Scheme 1,Ⅰa）以及2-[S-(杂)芳甲基]硫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶化合物（Scheme 1,Ⅰb）是其合成的高级中间体，对化合物Ⅰ进行氧化反应就可以制备相应的质子泵抑制剂或其类似物。因此化合物Ⅰ的制备就成为制约这类药物合成的关键问题。Ⅰ的代表性化合物结构见如下：

Scheme 2

该类硫醚化合物及其类似物的制备方法，国内外有许多文献报道，如专利CN 102140099、WO 2011005609、CN 101450939  US 20080255200等，以及研究论文（Yan Y, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21: 4189–4192.）、（Yang Y H, et al. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44(4): 1808-1812.）、（Okamoto O, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18: 3278–3281.）、（李长春等，合成化学. 2007, 15(6): 787-788.）等。

文献（Okamoto O, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18: 3278–3281.）报道了一条以邻硝基苯胺化合物为起始原料制备硫醚类似化合物的合成路线（Scheme 3）。在所报道的合成路线中，采用分步的间歇反应程序，选取代表性的例子，以4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺（4）为原料，先在四氢呋喃/甲醇/水混合溶剂中经铁粉/氯化铵还原得到4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)邻苯二胺（5），所得到的5再与二硫化碳在乙醇溶剂中经碱催化发生环合反应得到 5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-巯基-1H-苯并咪唑（6）；最后，精制后的6在K₂CO₃作用下与2-氯甲基吡啶缩合反应得目标化合物（Ⅲ）。由于该路线分间歇的三步进行，不可避免地带来一系列问题。例如，采用铁粉还原硝基，后处理繁琐；邻苯二胺中间体5在分离过程中易被氧化；苯并咪唑中间体6分离精制过程中产生的难闻的气味；Ⅲ的总收率较低以及产生更多有害物质排放等问题。

Scheme 3