[发明专利]一种制备质子泵抑制剂硫醚中间体的方法

权利要求书

1.一种质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其具体步骤为：

（1）还原反应：

原料1与Na₂S·9H₂O进行硝基还原反应制备化合物2：

依次将化学计量的原料1、Na₂S·9H₂O加入到溶剂中，加入相转移催化剂，升温反应直至原料斑点消失，反应混合液不经处理直接进入后续的反应环节；

其中的X、Y是指氮原子或碳原子，R₁选自氢、甲氧基、吡咯-1-基及二氟甲氧基中的一种；R₂、R₃和R₄是分别选自氢、甲基、甲氧基、3-甲氧基正丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基及甲基仲丁胺基中的一种；

（2）环合反应：

由步骤（1）制备的化合物2与二硫化碳进行环合反应制备化合物3：

在上步制备化合物2的反应溶液中加入化学计量的二硫化碳，再次升温反应，TLC跟踪直至化合物2的斑点消失，反应混合液不经处理再次直接进入后续的反应环节；

（3）缩合反应

化合物3与2-氯甲基(杂)芳基化合物4在缩合剂碱的作用下进行缩合反应，最终制得所述的质子泵抑制剂硫醚中间体Ⅰ：

在上步制备3的反应溶液中依次加入2-氯甲基(杂)芳基化合物4、缩合剂碱和辅助有机溶剂，回流反应，TLC跟踪直至化合物3的斑点消失，减压蒸除有机溶剂，再加冰水析出固体，分离得到目标产物质子泵抑制剂硫醚中间体Ⅰ。

2.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：2-氯甲基(杂)芳基化合物4的结构式为：

；R₂、R₃和R₄是分别选自氢、甲基、甲氧基、3-甲氧基正丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基及甲基仲丁胺基中的一种；Y为氮原子或碳原子。

3.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的溶剂为水、或水与低级水溶性醇组成的混合溶剂。

4.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的还原反应温度为30~150℃；反应时间为1~10小时。

5.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的相转移催化剂为聚乙二醇类化合物、季铵盐类化合物，优选PEG-400和PEG-600；相转移催化剂的用量为原料1的0.1~3%，摩尔比。

6.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（1）中原料1与Na₂S·9H₂O的摩尔比为1.0:（1.0~5.0）；优选的，步骤（1）中原料1与Na₂S·9H₂O的摩尔比为1.0:（1.5～3.5）。

7.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（2）中环合反应温度为30~150℃，反应时间为2~20小时。

8.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（2）中原料1与二硫化碳的摩尔比为1.0:（1.0~3.0）；优选的，步骤（2）中原料1与二硫化碳的摩尔比为1.0:（1.1～1.8）。

9.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的缩合剂碱是指水溶性的无机碱金属氢氧化物或氧化物；优选的，步骤（3）所述的缩合剂碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氧化钙、氧化钠；优选的，所述的缩合剂碱选自氢氧化钾、或氢氧化钠。

10.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的辅助有机溶剂是指与水混溶的低级醇，包括甲醇、乙醇、丙醇；

步骤（3）所述的原料1、缩合剂碱、2-氯甲基(杂)芳基化合物4的摩尔比为1.0:（1.0～5.0）:（1.0~2.0），优选的，原料1、缩合剂碱、2-氯甲基(杂)芳基化合物4的摩尔比为1.0:（1.5～3.0）:（1.0~1.5）。