[发明专利]菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物及其制备和抗植物病毒活性

说明书

技术领域

本发明涉及菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物以及它们的制备和抗植物病毒活性。

背景技术

植物病毒不仅种类繁多，而且分布十分广泛，在农业生产中病毒病是仅次于真菌的第二大类植物病害。由于病毒在植物细胞中绝对寄生，其复制所需的物质、能量和场所完全依赖寄主，且植物没有完整的免疫代谢系统，使得植物病毒病的防治尤为困难，素有“植物癌症”之称。全球每年因植物病毒病危害造成的农作物经济损失达200亿美元，其中给我国带来的损失也达几亿元(蔬菜，8，30-32，2010)。由病毒引起粮食作物的病害有水稻矮化病、小麦黄矮病、玉米矮化叶、马铃薯退化病等。就小麦黄矮病而言，该病曾一度限制我国北方小麦的生产，春小麦籽粒秕瘦，冬小麦越冬死亡。经济作物如棉花、大豆、花生、甘蔗、油菜、甜菜等也常常遭受病毒的侵害。大豆是我国东北地区的主要油料作物，由于发生大豆花叶病，使粒重减少，产量降低，油脂含量减少，影响了大豆的出口创汇。另外植物病毒还危害果树、花卉、药材和林木。由于植物病毒自身结构、生理和生化方面的特殊性，人类还没有找到高效、低毒的抗植物病毒剂，因而植物病毒病发生面积有不断扩大的趋势，严重影响了农民收入的增加和效益的提高(云南农业大学学报，20(4)，505-512，2005)。

在新型、高效、低毒的抗植物病毒药物研发过程中，本课题组首次发现萝摩科鹅绒藤属植物牛心朴子草的浸取物对危害极大的烟草花叶病毒(TMV)具有极高的抑制活性，进一步生物活性跟踪和化学分离的研究结果表明：该草中抗TMV的活性物质为菲并吲哚里西啶生物碱，主要活性成份是R-安托芬(R-antofine)。该活性物质在1.0μg/mL浓度下对烟草花叶病毒的抑制率达60％，这比任何已见文献报道的植物病毒抑制剂的活性高出1-2个数量级(ZL 00106234.4；《农药》，46(6)，425-427，2007)。

WO03070166公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用，但路线较长且条件苛刻不易重复，且报道菲并喹喏里西啶衍生物结构单一，活性方面主要集中在KB和HepG2两种肿瘤细胞系；ZL200710058173.9公开了菲并吲哚里西啶衍生物的制备，合成方法非常高效，但不能用于制备C14位胺化衍生物；WO2010099740公开了13aS-菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物的制备及其在医药上的应用，但合成方法难于重复，结构类型比较单一，仅报道了菲环上3，6，7-位含甲氧基的13aS-菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物，应用方面仅限于在抗肿瘤方面的应用；我们在前期工作中报道了(13aS，14S)-菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物的高效合成(Synthesis.2011，6，979-983)，但仅研究了单一构型，且用该方法不能用来制备四种构型的异构体。

发明内容

本发明的目的是提供菲并吲哚里西啶生物碱C13a，C14位置全部四个光学异构体和外消旋体C14位胺化衍生物(I)以及它们的制备和抗植物病毒活性。本发明提供了两种简洁高效的制备菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的方法。菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)发现具有很好的抗植物病毒活性。

本发明的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物是具有如下通式(I)所示结构的化合物：

本发明的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的制备有两种方法，其中一个方法如下(方程式一)：首先根据我们自己的方法(Z.W.Wang，Z.Li，K.L.Wang，Q.M.Wang Eur.J.Org.Chem.2010，292-299.Z.W.Wang，Q.M.Wang Tetrahedron Lett.2010，51，1377-1379.)方便地制备出取代的双溴菲，双溴菲与D/L-脯氨酰胺经过氮烷基化反应可方便地制备出D/L-取代菲甲基脯氨酰胺，再经三氟乙酐脱水得到D/L-取代菲甲基脯氨腈，脯氨腈经Parham环化硼氢化钠还原得到取代的14-氨基菲并吲哚里西啶，再经衍生化得相应的14-氨基菲并吲哚里西啶生物碱衍生物(I)。