[发明专利]鲁拉西酮的药物组合物和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及鲁拉西酮的固体药物组合物，特别是涉及鲁拉西酮片和制备方法。

背景技术

盐酸鲁拉西酮(Lurasidone HCl，在本发明中，该物质的盐酸盐可称为鲁拉西酮)为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症。是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能。推荐起始剂量为40mg/d，有效剂量范围为40～120mg/d，最大推荐剂量为80mg/d；鲁拉西酮应与食物同时服用。鲁拉西酮较少引起体重增加，不引起葡萄糖、脂质(类脂)、ECG和QT间期改变。

鲁拉西酮的化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，英文化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1ylmethyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dionehydrochloride，亦有文献称为：N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二酰亚胺盐酸盐，分子式为C28H36N4O2S·HCl，分子量为529.14；其化学结构式为：

目前临床上有鲁拉西酮片剂应用于患者。为了发挥以速效、起效时间短、持续性为特征的所期望的鲁拉西酮的药效，该制剂期待具有速释性。但是，由于鲁拉西酮是难溶性药物，在许多处方制剂条件下无法获得充分的速释性，因而有制成使之含有预胶化淀粉的制剂的报道(CN101184489A)。此外，期待鲁拉西酮的片剂是一种包衣制剂，然而包衣制剂在包衣操作中的机械损伤应特别考虑。因而，人们期待鲁拉西酮的制剂特别是片剂不但具有良好的释放性能，而且还期待具有良好的机械性能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种鲁拉西酮的组合物特别是片剂，这种制剂期待有良好的药学性能。本发明通过以下方案所提供的鲁拉西酮的片剂实现了一种或多种期待的药学性能。

[1]、一种鲁拉西酮药物组合物，其包括：式(I)所示鲁拉西酮、糖醇、崩解剂、粘合剂、和表面活性剂，以及任选的水不溶性填充剂，

[2]、根据项目[1]的鲁拉西酮药物组合物，其表面与水的接触角不大于95度。

[3]、根据项目[1-2]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述鲁拉西酮占药物组合物重量的10-50%(例如15-45%，例如20-45%)。

[4]、根据项目[1-3]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述糖醇是选自下列的一种或多种：甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖、果糖，优选的糖醇是选自下列的一种或多种甘露醇、乳糖、山梨醇。

[5]、根据项目[1-4]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述糖醇占药物组合物重量的5-50%(例如10-50%，例如10-45%)。

[6]、根据项目[1-5]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述崩解剂是选自下列的一种或多种：玉米淀粉、微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(cPVP)，等等。所述崩解剂可以单独使用，或两种或更多种联合使用。所述崩解剂的用量例如为药物组合物重量的1至20wt%，例如为1至10wt%，例如为2至10wt%。

[7]、根据项目[1-6]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述粘合剂是水溶性聚合物粘合剂。在一个实施方案中，所述粘合剂是选自下列的一种或多种：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，等等。更优选的包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。所述水溶性聚合物粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。所述水溶性聚合物粘合剂用量例如为药物组合物重量的0.5至10wt%，优选1至8wt%，优选1至5wt%。