[发明专利]（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

    本发明所涉及的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐是制备抗病毒类药物等医药产品的重要中间体，例如该化合物可用来合成抗丙肝药物特拉匹韦(Telaprevir)。

    专利WO2005058821A中报道的合成方法如下：

    该路线所用到的原料L-正缬氨酸，价格非常昂贵，第二步反应需要用到四氢铝锂进行还原反应，该试剂价格十分昂贵，并且工业化操作困难。第三步反应使用的环丙异腈酸酯原料，该试剂不容易买到，不适合工业化生产。

    专利WO2007109023A中报道的合成方法如下：

路线：

 

    该路线所用到的原料反式-2-己烯酸，价格便宜且易得，但是，该路线的最大缺点是要用到价格十分昂贵的HOBT以及EDC等试剂，且必须使用易燃易爆的叠氮化钠作为开环试剂，反应条件十分苛刻，不适合工业化的大规模生产。

    以上合成方法，因为原料价格太高，反应条件苛刻，或者使用剧毒品，不适合规模化生产。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种反应条件温和、原料易得且操作简单、适合工业化生产的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的方法。          

所述的(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：

1）在氧化剂和催化剂存在下，将反式-2-己烯酸进行环氧化反应，得到如式（Ⅱ）所示的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸：

      

2）拆分步骤1）得到的如式（Ⅱ）所示的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，得到如式（Ⅲ）所示的手性中间体(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸：

        

3）在含氨气溶液存在下，将如式（Ⅲ）所示的(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸经开环反应得到如式（Ⅳ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸：

        

4）在氯化亚砜和甲醇存在下，将如式（Ⅳ）的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸进行酯化反应，得到如式（Ⅴ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐：

    

   5）在环丙胺存在下，将如式（Ⅴ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐进行胺化反应，得到如式（Ⅰ）所示的(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐：

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所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤1）中，以化合物反式-2-己烯酸为起始原料，溶于质量为反式-2-己烯酸质量3-10倍的水中，加入催化剂，用碱液调节PH值5-6，室温下在1-2小时内滴加双氧水，滴完后控温在50-60℃之间，反应5-6小时，反应结束后，浓用盐酸调节PH至1-2，用质量为反式-2-己烯酸质量5-10倍的二氯甲烷萃取，合并有机相和二氯甲烷萃取相，浓缩至干，即得到如式（Ⅱ）所示的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，所述的催化剂为钨酸钠、西吡氯铵、12-磷钨酸中的一种，所述的反式-2-己烯酸、催化剂、双氧水投料摩尔比为1: 0.1~0.2: 2.0~2.5。

所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的碱液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸钠溶液、磷酸钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的一种。

所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤2）中，将步骤1）中得到的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，溶于质量为3-丙基环氧乙烷-2-甲酸5-10倍的拆分溶剂中，加入拆分剂，在-20~80℃进行拆分，反应结束后，过滤，游离，得到如式（Ⅲ）所示的(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，所述的拆分剂为S-1-苯乙胺、N-苄基-S-1-苯乙胺、S-1,2,3,4-四氢萘胺、马钱子碱或S-1-萘乙胺，所述的拆分剂与消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的投料摩尔比为0.5~1: 1。