[发明专利]一种盐酸戊乙奎醚的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物新晶型，具体地，是涉及盐酸戊乙奎醚的新晶型，还涉及该晶型的制备方法。

背景技术

盐酸戊乙奎醚即3-（2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙氧基）奎宁环烷盐酸，分子式为：C₂₀H₂₉NO₂.HCl

该化合物是由中国军事医学科学院设计开发的一种强效抗胆碱药物，具有选择性M₁、M₃和N₁、N₂受体拮抗作用，对中枢和外周均显示很强抗胆碱作用，而对M₂受体无明显作用，可避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M₂受体调节功能，因此长效而副作用较少，在1999年由成都力思特制药股份有限公司以商品名长托宁独家上市，临床上已广泛运用于有机磷毒物中毒急救和麻醉前给药。

当前对盐酸戊乙奎醚的研究多集中在该化合物的各种医药用途、光学异构体的制备等方面。例如，专利号：02133617.2公开了盐酸戊乙奎醚用于缓解感冒和急性鼻炎的制药用途；专利申请号：200510088051.5公开了盐酸戊乙奎醚在制备用于麻醉前给药药物中的用途；200510051984.7、200810178611.X公开了戊乙奎醚光学异构体制备方法和用途。而该药物的上市剂型中，目前仅有注射剂形式，剂型较为单一，将其用于缓解感冒和急性鼻炎时，仍然需要使用注射剂。众所周知，注射剂的制备过程要求严格、成本较普通制剂高。因此，提供盐酸戊乙奎醚的非注射剂型显得尤为必要。

然而，目前市面上并没有盐酸戊乙奎醚的固体原料销售，不便于对盐酸戊乙奎醚的非注射新剂型进行研究和开发。

发明内容

本发明技术方案的目的在于提供稳定性优良的盐酸戊乙奎醚的新晶型及其制备方法，便于对盐酸戊乙奎醚新剂型的长期研究；本发明的另一目的是提供涉及上述晶型的一种药物组合物。

本发明提供了一种盐酸戊乙奎醚的晶型，所述晶型的粉末X线衍射图中，具有衍射角（2θ）位于8.96±0.2、13.28±0.2、15.68±0.2、16.61±0.2、18.17±0.2、19.27±0.2、21.379±0.2、22.38±0.2和25.97±0.2的吸收峰。

进一步优选地，所述晶型的粉末X线衍射图如图1或图2所示。

其中，所述晶型的DSC在172±2℃有吸热峰。

其中，所述晶型在3351±3cm^-1、3316±3cm^-1、2945±3cm^-1、2910±3cm^-1、2868±3cm^-1、2514±3cm^-1、1600±3cm^-1、1458±3cm^-1、1125±3cm^-1、1087±3cm^-1处有红外吸收。

本发明还提供了上述晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、取盐酸戊乙奎醚，溶于C1-5醇类溶剂中；

B、加入醚类、烷烃类或酯类溶剂，自然冷却下，析出晶体，待结晶完全，即得盐酸戊乙奎醚的晶型；或

C、加入醚类、烷烃类或酯类溶剂，自然冷却析出晶体后，再降温至0-5℃，待结晶完全，即得盐酸戊乙奎醚的晶型。

进一步地，步骤A中，所述C1-5醇类溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或正丁醇；步骤B或C中，所述醚类、烷烃类或酯类溶剂为乙醚、石油醚或乙酸乙酯。

进一步地，步骤A中，加热至C1-5醇类溶剂回流，溶解盐酸戊乙奎醚；步骤B或C中，趁热加入醚类、烷烃类或酯类溶剂。

进一步地，步骤A中的C1-5醇类溶剂与步骤B中的醚类、烷烃类或酯类溶剂的用量比为1:（1-5）V/V。

更进一步地，步骤A中的C1-5醇类溶剂与步骤B中的醚类、烷烃类或酯类溶剂的用量比为1:（1-3）V/V。

进一步地，步骤A中所述的盐酸戊乙奎醚的制备方法如下：

取3-奎宁环醇和氢化钠反应后，再加入1-苯基-1-环戊基环氧乙烷，在30-60℃反应完全，经酸化、碱化处理除杂后，再用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用盐水洗至中性，浓缩后，盐酸化，即得盐酸戊乙奎醚。

本发明还提供了一种用于有机磷毒物中毒急救或麻醉前给药的药物组合物，它是由上述的晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料、载体或助剂制备而成的制剂。