[发明专利]β-羰基膦酸酯化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于合成化学领域，涉及一种β-羰基膦酸酯化合物的制备方法，具体地涉及一种催化的直接利用烯烃、氢-亚磷酸酯和氧气合成β-羰基膦酸酯化合物的方法。

背景技术

β-羰基膦酸酯（β-Ketophosphonates）是极其有价值的含氧化合物，尤其是作为重要的合成中间体广泛应用于著名的HWE（Horner-Wadsworth-Emmons）反应来合成α,β-不饱和羰基化合物。进一步，它们可以作为有用的前体来合成具有手性的β-氨基膦酸和β-羟基膦酸。β-氨基膦酸和β-羟基膦酸都展示出十分有趣的化学生物活性，例如：抗肿瘤活性、抗植物病毒、杀菌、抑制酶活性、抗氧化等重要的生物活性。另外，β-羰基膦酸酯自身也展示出十分广泛的生物活性如：抗骨质增生、抑制骨质疏松、抑制肿瘤细胞生长和抵抗或治疗癌症、抑制内酰胺酶等和杰出的金属络合能力。其结构式如下：

目前报道的β-羰基膦酸酯的合成方法主要包括以下几种：

1.Arbuzov反应：

Arbuzov反应一般是在高温下用高活性的α-卤代的酮与亚磷酸酯反应得到β-羰基膦酸酯的。但该反应中常伴随着其它副反应(Perkow反应)的发生，使它在实际应用中受到了限制(Arbuzov,B.A.Pure Appl.Chem.1964,9,307.)。

2.二烷基膦酸酯负离子的酰化反应：

(1)膦酸酯烷基负离子与醛的酰化反应：

α-氯甲基膦酸酯在正丁基锂的作用下生成α-锂氯甲基膦酸酯盐后与醛发生加成反应得到烷氧锂盐中间体，随后烷氧锂盐中间体在碱性条件下消除氯化氢，然后再经过酸性条件下水解得到产物β-羰基膦酸酯(Savignac,P.Synth Commun.1978,682.)；

(2)膦酸酯烷基负离子与酰氯的酰化反应：

使用甲基膦酸二烷基酯在丁基锂的作用下生成锂盐后，进一步与卤化亚铜反应生成有机铜中间体，生成的有机铜中间体再与酰氯反应得到β-羰基膦酸酯化合物(Savignac,P.;Mathey,F.Tetrahedron Lett 1976,33,2829)；

(3)膦酸酯烷基负离子与碳酸酯的酰化反应：

该反应一般是碳酸酯与烷基取代的膦酸酯在-78°C正丁基锂的作用下发生亲核加成反应后，然后在酸性条件下水解脱掉一分子醇得到β-羰基膦酸酯化合物的(Corey,E.J.;Kwiatkowski,G. T.J. Am.Chem.Soc.1996,88,5654.)；

(4)膦酸酯烷基负离子与腈化物的酰化反应：

使用二乙基膦酸酯为原料在正丁基锂的作用下与腈化物反应得到中间体1，中间体1与多种亲电试剂如PhSSPh,PhSCl,MeSSMe,PhSeBr,PhSO₂Cl反应得到杂原子取代的中间体2，最后在6N-H₂SO₄的作用下，中间体2转化成β-羰基膦酸酯(Lee,K.;Oh,S.Y.Synth Commun.1991,21,279.)。

3.其它类型合成β-羰基膦酸酯的反应：

(1)α-溴代的酮化合物可以在LiN(TMS)₂和叔丁基锂的作用下与磷酰氯二烷基酯反应得到相应的β-羰基膦酸酯(Sampson,P.;Hammond,G.B.;Wiemer,D.F.J.Org.Chem.1986,51,4342.)；

(2)α-硝基环氧烷烃与二烷基磷酸酯负离子反应可得到环状β-羰基膦酸酯化合物(Kim,D.Y.;Kong,M.S.J.Chem.SOC.Perkin Trans.11994,3359.)；

(3)三乙基膦酸乙酸酯在Mg(OEt)₂(1当量)的作用下与碳酸酰氯反应,然后，在酸性条件下水解得到相应的β-羰基膦酸酯(Kim,D.Y.;Kong,M.S.;Rhie,D.Y.Synth Commun.1995,25,2865.)；

(4)用当量的Co化合物或金属Mg可以在介导α-卤代的膦酸酯与各种碳酸酯反应得到β-羰基膦酸酯(Orsini,F.;Teodoro,E.D.;Ferrari,M.Synthesis 2002,1683.)。