[发明专利]原发性肥大性骨关节病致病基因

说明书

技术领域

本发明涉及原发性肥大性骨关节病（PHO）的标记物。更具体而言，本发明涉及原发性肥大性骨关节病（PHO）的基因标记物。 

背景技术

原发性肥大性骨关节病（primary hypertrophic osteoarthropathy；PHO),也称作厚皮性骨膜病（pachydermoperiostosis；PDP)，是一种很少见的家族遗传疾病，通常表现为：回状头皮增生、杵状指、骨膜增厚和大关节痛，属于常染色体遗传病，严重影响患者的外观，给患者造成巨大心理负担。PHO通常为男性发病，女性较少发病（男女比例为7:1）[4,5]，目前我国所报道的32例病患均为男性。治疗一般采用手术切除增生皮肤。PHO病因尚不清楚，多数人认为本病为遗传性疾病，但由于遗传模式尚未清楚，发病率极低，且由于疾病表现严重导致家族性病例极罕见，因此对于该疾病的致病基因研究较为困难。国外早期的分子方面发病机制聚焦于前列腺素E2（PGE2）的代谢途径，PGE2是体内普遍存在的脂类代谢物，其产物会扩大炎症区域，故而在体内循环水平较低。研究发现了患者羟基前列腺素脱氢酶（HPGD）基因中负责编码分解PGE2酶（15-PGDH）的部分发生了突变，导致了酶功能的丧失。并在患者和携带者尿液中发现了PGE2含量的上升。 

目前单基因疾病的研究开始大量采用外显子组重测序的方法，最近，外显子组测序（exome sequencing）被成功地应用于发现稀有单基因疾病的致病基因，如Freeman–Sheldon综合症的MYH3基因，Schinzel-Giedion综合征的SETBP1基因，以及严重大脑畸形的WDR62突变等(Ng SB,Turner EH,Robertson PD,et al,Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes.Nature 2009,461(7261):272-276;A H,BW vB,C G,et al,De novo mutations of SETBP1 cause Schinzel-Giedion syndrome.D-9216904(-1546-1718(Electronic));Bilguvar K,Ozturk AK,Louvi A,et al,Whole-exome sequencing identifies recessive WDR62mutations in severe brain malformations.Nature 2010,467(7312):207-210.)。全外显子测序技术已被证明为降低稀有单基因疾病候选基因甚至发现其致病基因的有力、有效手段，仅通过对几个很少的个体（包括患者及正常对照）的全外显子进行测序来筛选与疾病相关的变异，其成功率大为提升。 

本领域中急需找到PHO的致病基因，以及突变位点。 

发明内容

本研究通过外显子组测序的方法确定了PHO的致病基因。 

在第一方面，本发明涉及PHO的生物标记物，即突变的SLCO2A1基因或SLCO2A1蛋白，所述生物标记物是具有选自如下的突变的SLCO2A1基因或SLCO2A1蛋白： 

在外显子2中移码突变(c.121delC;p.L40Cfs*36)； 

在外显子13中错义突变(c.1781G>A;p.C593Y)； 

在外显子12中错义突变(c.1681C>T;p.R560C)； 

在外显子4中错义突变(c.440G>A;p.W146X)； 

在外显子7-8剪接中错义突变(c.940+1G>A;p.R343H)； 

在外显子5-6剪接中错义突变(c.724+1G>A;p.A241Y)。 

在一个实施方案中，本发明的突变的SLCO2A1基因为SEQ ID NO:1的序列中具有以下突变： 

在外显子2中移码突变(c.121delC)； 

在外显子13中错义突变(c.1781G>A)； 

在外显子12中错义突变(c.1681C>T)； 

在外显子4中错义突变(c.440G>A)； 

在外显子7-8剪接中错义突变(c.940+1G>A)； 

在外显子5-6剪接中错义突变(c.724+1G>A)。