[发明专利]一种奈法唑酮中间体2-苯氧乙胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工中间体，特别是一种作为奈法唑酮中间体的2-苯氧乙胺的制备方法。

背景技术

2-苯氧乙胺是抗抑郁新药奈法唑酮的重要中间体，其合成路线主要有以下7种：

前三条路线都具有原料不易得、条件苛刻和成本高的缺点；路线

（4）由于产物伯胺易被进一步取代为仲胺和叔胺等多种取代副产物，产率只有27%左右；路线（5）的原料环氧乙胺不易得到，且反应收率较低只有28%左右；路线（6）属典型的Gabriel反应合成伯胺的方法，产品纯度虽高，但步骤较长，总收率较低，后处理难，污染较大；路线（7）水解时需消耗大量的磷酸，产生大量污水，难实现工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种工艺路线简捷、原料易得的2-苯氧乙胺的制备方法。

为此，本发明采用的技术方案为：一种奈法唑酮中间体2-苯氧乙胺的制备方法，其步骤如下：首先，原料2-苯氧乙醛（A）与氨气反应得到相应的亚胺（B），然后亚胺（B）还原得到目标产物2-苯氧乙胺（C），反应方程式如下：

上述制备亚胺（B）的反应中，最好使用无水的氨气，氨气用量为醛的1.1-1.5倍（摩尔），以1.1-1.2倍（摩尔）较好；因为此反应副产水，水的存在会影响收率，反应过程中也可以使用干燥剂去水，通常使用甲苯等芳烃或二氯甲烷等卤代烃等作溶剂，于10-40℃反应，温度过低反应慢，温度过高会生成副产物使收率降低。通常产物亚胺不需分离直接进行下面还原反应。

利用亚胺（B）还原制备2-苯氧乙胺时，采用催化氢化还原法或化学试剂还原法；催化氢化还原时，通常可使用钯碳等常用的氢化催化剂，在一定的氢压和温度下进行，氢压通常为1-3MPa，温度为30-40℃。如果使用化学试剂还原，可以使用的还原试剂有氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等；氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的用量优选为亚胺的1-1.5倍（摩尔），而硼氢化钠的用量优选为亚胺的0.3-0.5倍（摩尔）；反应温度通常为0-20℃。

本发明的工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。

具体实施方式

现结合所附较佳实施例详细说明如下，所说明的较佳实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。

本发明的各个实施例中所使用的分析仪器与设备为：气质联用仪，MS5973N-GC6890N（美国安捷伦公司）；核磁共振仪，AVANCEDMX ⅡⅠ400M（TMS内标，Bruker公司）；气相色谱，科晓GC1690。

实施例1：2-苯氧基乙胺(C)的制备

将68g（0.5mol）2-苯氧乙醛溶于300ml甲苯中，加入到1000毫升四口瓶中，搅拌下加入100g无水硫酸镁，冷水浴保温10-15℃左右通入干燥氨气10.2g（0.6mol），然后保温20℃左右搅拌反应24小时，气相检测原料小于5%，过滤，滤液直接去做还原反应。

上述反应液转移入氢化釜中，加500毫升甲醇和1g钯碳催化剂（5%含量），氮气充分置换后氢气置换3次，保持温度30-40℃，氢气压力1-3MPa反应，约1.5小时后氢气吸收缓慢，停止反应，泄压出料后过滤，滤液蒸干溶剂，残留物气相分析，粗品含量82.3%。精馏，收集105-113℃/1mmHg馏分50.5g，为浅黄色液体，气相含量97.8%，产率73.2%。

产品结构确认：

¹HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl₃）：1.461(s,2H,-NH₂);3.089(t,3H,J=5.2Hz,-C^*H₂N);3.992(t,3H,J=5.2Hz,-OC^*H₂CH₂N);6.908-6.974(m,3H,苯环);7.263-7.312(m,2H,苯环);

¹³CNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl₃）：158.9,129.5,120.7,114.4,69.9,41.5

实施例2：2-苯氧基乙胺(C)的制备