[发明专利]一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的一步合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及氟喹诺酮类药物的合成方法，具体地说涉及一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法。

背景技术

左旋氧氟沙星（Levofloxacin），化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，是由日本第一制药株式会社开发成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物，结构式如下：

左旋氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，为半水合物，在水中的溶解度为氧氟沙星的十倍。左氧氟沙星具有卓越的体外活性，比氧氟沙星毒副作用小、安全性大以及良好的药代动力学性质，广泛应用于呼吸道感染、妇科疾病感染、皮肤和软组织感染、外科感染、胆道感染、性传播疾病以及耳鼻口腔科感染等多种细菌感染的一种口服或肠胃外用的广谱氟喹诺酮抗菌药物。其抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用则较差。

氧氟沙星（Ofloxacin），化学名为9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，是一种人工合成、广谱抗菌的氟喹诺酮类药物。它合成于1982年，具有口服易吸收且快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分布广等优点。氧氟沙星为高效广谱抗菌药，对格兰氏阳性菌（包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌在内）和格兰氏阴性菌（包括绿脓杆菌）均有较强作用，对肺炎支原体、奈瑟菌、厌氧菌和结核杆菌也有一定活性。结构式如下：

左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成工艺在过去的几十年中在不断的改进提高。左旋氧氟沙星及氧氟沙星合成中最后两步，即水解及N-甲基哌嗪的取代，在过去几十年里也有许多不同的方法。主要包括以下几种思路及方法：

1、酸水解：采用盐酸、冰乙酸、硫酸等酸来水解S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯成羧酸，得到上述羧酸产物反与N-甲基哌嗪进行取代反应得到目标分子。此方法在第一步水解反应里最常见，如专利WO2006048889、US4777253、CN101519361及文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32(12), 4907 – 4913. 和Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1987, 35(5), 1896 – 1902。存在的不足是，需要用到大量的冰乙酸和硫酸作为溶剂及试剂，该方法成本高污染大。

2、碱水解：采用氢氧化钾、氢氧化钠等碱来水解S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯成羧酸盐，再用盐酸、硫酸或冰乙酸调pH至酸性，使其成为S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸再投入第二步缩哌反应中。此方法在水解反应中也应用的比较多，如专利CN10659669、类似结构的WO2009035684及文献Journal of Medicinal Chemistr., 1987, 30(12), 2283 – 2286. 和Tetrahedron, 2010, (66), 6565 – 6568.等。它们的共同特点是，采用碱水解后，再用酸调pH至酸性，使羧酸盐再次转化成为羧酸再投入缩哌反应。这些方法虽然可以避免以冰乙酸作为溶剂，但是在后处理中采用酸回调pH至酸性生成游离的羧酸，再抽滤得到羧酸的步骤。

3、复合酶水解：采用复合酶来完成羧酸酯的水解，确实如中国专利CN101974578中所述的，条件温和，不需要高温来水解，减少三废的排放。但是存在低产率及低效率问题。