[发明专利]用于合成西洛多辛的新中间体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于合成治疗前列腺增生症药物西洛多辛(silodosin)的新的中间体化合物5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉，以及所述新的中间体化合物的制备方法和用途。

背景技术

西洛多辛对于尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并且降低尿道内压，而对血压没有很大影响，副作用小，用于治疗良性前列腺增生。目前有关合成西洛多辛的合成方法较多，但缺少收率高，适合工业化大生产的方法。

JP2001199956报道了以苯甲酸为原料经多步反应制备5-[(2R)-2-氨基丙基[-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]--7-氰基吲哚啉L-酒石酸盐的方法，该方法通过化合物5-[2-氧代丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基[--7-氰基吲哚啉与L-苯甘氨醇的不对称还原胺化得到目标产物。还原胺化得到的混合的非对映异构体中间体(非对映异构体比例3.8∶1)，接着在钯碳氢气作用下，脱去苯乙醇部分，再用L-酒石酸纯化，得到目标化合物。该路线中多步反应收率低，其中有柱层析步骤，使用了价格昂贵的L-苯甘氨醇，不适合大规模生产。

JP2002265444报道了5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]--7-氰基吲哚啉的制备方法，该方法通过对化合物(11)的拆分，而得到目标化合物。该方法的合成路线长，拆分收率低，且所用的拆分试剂不易得到，不适合大规模生产。

JP2006188470报道了5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]--7-氰基吲哚啉制备方法，该方法采用格式反应、三乙基硅烷还原、溴代、氰化、脱保护等多步反应，多步反应使用柱层析、使用昂贵的手性试剂和剧毒试剂氰化亚铜，同样也不适合大规模生产。

上述现有技术中，如下式(2)的光学活性中间体的是制备西洛多辛的关键中间体：

发明内容

基于现有技术中制备西洛多辛时，由于关键中间体，即5-[(2R)-2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的制备工艺复杂并导致成本较高的问题等缺点，提出了本发明。

本发明的一个目的是在于提供一种新的中间体化合物，该中间体化合物可以用于合成西多辛。具体地，可以在制备西洛多辛关键中间体(1)过程中，通过成盐进行纯化，得到单的非对映异构体。

本发明的另一个目的在于提供上述中间体化合物的制备方法。

本发明还有一个目的是在于提供上述中间体化合物的用途。

基于本发明的第一方面的目的，本发明涉及一种用于制备西洛多辛的新的中间体化合物其结构式如下式(1)所示：

所述的化合物为5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉。本发明还提供所述化合物(1)与手性酸形成的盐，优选地，其与手性酸形成的盐如式(6)所示的化合物。

基于本发明的第二方面目的，本发明还涉及式(1)所示的该中间体化合物的一种制备方法。本发明的化合物是通过如下合成路线制备的：

在钯碳作用下，以甲醇为溶剂，及醋酸的存在下，将式(3)所示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉化合物进行催化氢化，并与L-酒石酸作用得到如结构式(4)所示的5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的L-酒石酸盐；

然后在四氢呋喃中，结构式(4)所示的5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的L-酒石酸盐与无机碱作用后得到5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉，游离后得到的5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉在甲醇中与苯甲醛反应，再经硼氢化钠还原得到结构式(5)所示的5-[2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉。

结构式(5)所示的5-[2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉在有机溶剂中与D-酒石酸作用得到如结构式(6)所示的5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的D-酒石酸盐。