[发明专利]一种盐酸克林霉素的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，涉及一种β-内酰胺类抗生素，特别涉及一种林可酰胺类抗生素盐酸克林霉素的制备方法。

技术背景

盐酸克林霉素（Clindamycin Hydrochloride）化学名：6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-7（S）-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃苷盐酸盐，为林可酰胺类抗生素，是林可霉素的7-脱氧-7-氯的衍生物，克林霉素于1966年由Magerlein等以氯取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成，由美国普强公司最先于70年代初在美国上市，随后在英国等欧洲国家上市。与林可霉素相比，克林霉素的抗菌谱广，抗菌活性强，其抗菌活性是林可霉素的4～8倍，胃肠道吸收更完全而且不受食物的影响，不良反应低。盐酸克林霉素在我国生产上市比较晚，最早由成都制药四厂、山东鲁抗等厂家在90年代初组织生产上市。盐酸克林霉素自上市以来，以其疗效确切、质量稳定，获得了市场和消费者的认可，并已收入中国药典。盐酸克林霉素除口服制剂外，还有注射液上市，盐酸克林霉素开发前景广阔。

传统的工艺路线为林可霉素进行氯代反应，氯代反应液（即盐酸克林霉素醇合物的氯仿溶液）在碱性条件下水解、分层、浓缩出氯仿，剩余料液采用HCL-乙醇结晶生成盐酸克林霉素醇合物，经脱醇制得盐酸克林霉素。传统工艺的缺点是：1、需要HCL-乙醇结晶步骤，工艺复杂，成本高；2、正批的重量收率偏低，收率为88%左右。

发明内容

本发明提供一种盐酸克林霉素的制备方法，目的是简化工艺、降低成本，提高正批的重量收率。

一种盐酸克林霉素的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

（1）林可霉素进行氯代反应，氯代反应液即盐酸克林霉素醇合物的氯仿溶液冷却至30℃，按体积比3：1加入纯化水搅拌洗涤30分钟，静置分出有机相；

（2）洗涤后的有机相按体积比1：4加入纯化水，保持30-35℃滴加盐酸调PH值至2-3，搅拌30分钟，静置分层分出水相待用；

（3）分出的水相在30-35℃加入活性炭脱色，过滤；

（4）滤液经树脂吸附完成后，用去离子水上柱水洗；

（5）水洗完毕，用质量浓度95%以上的甲醇解吸，收集解析液；

（6）解析液减压浓缩至无馏分滴出；

（7）向浓缩后的干料中加入完全溶解干料量的丙酮，在55-58℃下搅拌至澄清；

（8）滴加盐酸调PH值至2-2.5；

（9）以8℃/小时匀速降温至0-5℃保温2小时，负压抽滤得湿粉，用冰丙酮洗涤、抽滤后在60-62℃烘干得盐酸克林霉素。

所述步骤（3）分出的水相按质量比500：1加入活性炭脱色1小时后过滤。

所述（4）用去离子水上柱水洗24-36小时，用水量为树脂体积的5-10倍。

所述步骤（6）解析液在负压-0.07Mpa～-0.08Mpa，温度40-45℃减压浓缩至料液变干，无馏分滴出为止。

由上述技术方案可以看出，本发明与传统盐酸克林霉素的结晶方法相比具有以下有益效果:a、本发明采用氯代反应液在酸性条件下直接转入水相，省略了传统结晶工艺中采用HCL-乙醇结晶生成盐酸克林霉素醇合物的结晶步骤，简化了工艺，既可减少设备投资，又能降低成本；b、使用树脂有选择性的吸附克林霉素，可有效的去除林可霉素和差向克林霉素，提高盐酸克林霉素的质量（氯代反应时林可反应完全则差向增加，本方案可使林可降至0.05%以下，差向克林降至0.3%，总杂<0.7%）；c、由于上柱水洗可洗去盐酸，故解析的是克林霉素碱溶液，浓缩后加丙酮可完全溶解，再加盐酸结晶。中间不加纯化水溶解可减少盐酸克林霉素在母液中的溶解度降低，提高正批的重量收率（目前现有收率88%左右，本发明的收率在95-98.5%）。本发明不仅优化了生产工艺，降低了生产成本，而且提高了产品的质量和收率，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例一

A、按照醇合物的合成工艺投林可霉素45g进行氯代反应得到盐酸克林霉素醇合物的氯仿溶液300ml，冷却至30℃，加入纯化水100ml搅拌洗涤30分钟, 静置分出有机相；

B、洗涤后的有机相按体积比1：4加入纯化水，保持30-35℃滴加浓盐酸调PH值至2，搅拌30分钟，静置分层；

C、分出的水相30-35℃中按质量比500：1加入活性炭脱色1小时，过滤；

D、滤液上树脂吸附后，用去离子水上柱水洗24小时，用水量为树脂体积的5倍；