[发明专利]一种埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种无定形形态的埃索美拉唑镁三水合物、包含其的药物组合物、及其制备方法。

背景技术

埃索美拉唑镁属于质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）类药物，由阿斯利康公司开发，化学名为双-S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑镁，上市产品为其三水合物，其结构式1所示：

           

1                                                   。

质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。PPIs即H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，主要作用于胃酸分泌的最后阶段，阻断胃壁细胞内质子泵驱动的细胞内H⁺与小管内K⁺交换。与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比，有夜间抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便等特点。自奥美拉唑（omeprazole）上市以来，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑等苯并咪唑类药物也在临床得到了广泛的应用。

作为奥美拉唑的S-异构体，埃索美拉唑是首个上市的PPIs手性药物，临床试验显示，它具有比其他质子泵药物更强更持久的胃酸抑制作用。

EP652872描述了埃索美拉唑镁盐，并且该文献表明了埃索美拉唑镁盐具有的药代动力学和代谢特性赋予其改进了的治疗特征。

WO98054171描述了埃索美拉唑镁盐的三水合物形式，其为结晶形式，并公开了其X-射线粉末衍射数据及图谱。

WO0420436描述了以无定形形态存在的埃索美拉唑镁盐的水合物，并公开了其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱及TGA图谱（分别见附图6~8）。所得无定形形态的埃索美拉唑镁盐水合物光学纯度低，为99.4%。

WO2007031845也公开了一种无定形形态的埃索美拉唑镁，并公开了其X-射线粉末衍射图谱（见附图9），从该申请与WO0420436公开的X-射线粉末衍射图谱特征可以看出，虽然两者均为无定形形态，但峰型及主要峰位置存在很大区别。该申请没有公开终产品埃索美拉唑镁的质量数据，本发明人参照其实施例3~5公开方法制备得到的无定形形态的埃索美拉唑镁，经检测，X-射线粉末衍射图谱与其相同，光学纯度99.4~99.6%，化学纯度99.2~99.5%，杂质含量较高，经稳定性试验考察，质量不稳定，杂质增长较快。

一种药物活性成分的不同固体形式可以有不同的特性，并且能够提供某些优点，例如在稳定性、溶解性或生物利用度方面。新的固体形式的发现为原料药的储存、或改进活性成分的药物剂型的特性提供了可能。另外，新的固体形态中杂质的组成及含量将直接影响药物的质量稳定性及用药安全。因此，获得埃索美拉唑镁盐三水合物的新的固体形式及降低其中的杂质组成及含量是有意义的。 

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种无定形形态的埃索美拉唑镁三水合物，其特征在于，使用CuKα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7±1°、18±1°处有宽峰，且以2θ为18±1°处宽峰的峰强度为100%计，50%＜（2θ为7±1°处宽峰的峰强度比）＜100%。

本发明所述宽峰位置指的是宽峰最高点位置，误差范围也是指宽峰最高点的误差；2θ为7±1°处宽峰的峰宽一般在5-13°范围内，2θ为18±1°处宽峰的峰宽一般在11-37°范围内，所谓峰宽范围指的是从峰起伏点到回落点的范围，可以从拐点位置计；峰强度比计算是以（2θ为7±1°处宽峰最高点对应响应值）/（2θ为18±1°处宽峰最高点对应响应值）×100%得到的。

本发明中所述宽峰最高点位置、其响应值，以及宽峰范围都是根据相应X-射线粉末衍射图谱测量得到的，测量误差应在考虑范围之内。

优选地，所述埃索美拉唑镁三水合物，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱；其DSC测试曲线显示在202±3℃有吸热峰。

本发明另一目的在于提供一种上述埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其包括如下步骤：

a) 将式2所示的埃索美拉唑钠溶于水中，

；

                                 2

b) 用硫酸调溶液pH值为10.3~11.3；

c) 向溶液中滴加硫酸镁溶液；

d）5~25℃下搅拌析晶；