[发明专利]一种氮杂环己肽的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氮杂环己肽或其药学上可接受的盐的制备方法。

背景技术

卡泊芬净（Caspofugin）是由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物，能够抑制许多丝状真菌和酵母细胞壁中的基本成分——β（1,3）-D-葡聚糖的合成，对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。

其结构式如下式I所示：

                                                  。

US5378804公开了以纽莫康定B0（Pneumocandin B0）为原料，通过五步反应合成卡泊芬净的方法，该方法合成的化合物无显著的立体选择性，获得卡泊芬净的产率也仅有6.3%。

CN1127515C公开了以纽莫康定B0（Pneumocandin B0）为原料，经过酰胺还原，与苯硫酚反应，再和乙二胺反应的方法制备卡泊芬净的方法，该方法相较于早期的合成方法缩短了反应步骤，然而苯硫酚是高毒性物质，小鼠的LD₅₀小于50mg/kg，生产过程中须采用特殊措施防范，无形中增加了生产成本，不适合于工业化生产。

因此，需要一种能够提高产率，降低成本，降低人员伤害，适合工业化生产卡泊芬净及其药用盐的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种如式I所示的氮杂环己肽或其可接受的药用盐的制备方法，以克服现有技术中存在的卡泊芬净工业化生产困难的缺陷：

                          。

所述的方法包括步骤：

（1）          还原下式化合物II：

得到下述式III所示的化合物：

。

所述的还原反应可以用硼烷化合物或金属硼化物为还原剂，在四氢呋喃、二甲硫醚、二苯基硫醚或1,4-氧硫杂环己烷溶剂中进行，所述的硼烷包括例如甲硼烷或BH₂Cl；所述的金属硼化物包括例如NaBH₄、KBH₄等。优选使用甲硼烷和二甲硫醚、二苄基硫醚、二苯基硫醚、四氢呋喃或1,4-氧硫杂环己烷的络合物，或BH₂Cl与二甲硫醚的络合物。

所述的式II化合物可以通过本领域熟知的方法制备，例如，采用US5021341中公开的方法：在富含作为主要碳源的甘露醇的营养基中培养Zalerion arboricola ATCC 20868获得。

（2）    将式III所示的化合物与下述式IV所示的化合物反应制备获得式V所示的化合物：

；

。

其中所述的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆相同或不同，分别选自H；C₁-C₆的烷基，优选C₁-C₄的烷基；芳基或任意取代的芳基，优选苯基、C₁-C₆的烷基取代的苯基、或卤素取代的苯基；卤素，优选Cl或Br；条件是R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆不同时为H。优选的式IV所示的化合物是对甲基苯硫酚、邻甲基苯硫酚、间甲基苯硫酚、对乙基苯硫酚、对丙基苯硫酚、4-苯基苯硫酚、2-苯基苯硫酚、2,4,6-三苯基苯硫酚。本发明以式IV所示的取代苯硫酚为原料，毒性显著低于苯硫酚，例如，对甲基苯硫酚的小鼠LD50为2.5g/kg，毒性远远低于苯硫酚。

更重要的是，本发明人意外的发现，苯硫酚为原料制备的硫醚化合物难以固化，即便通过柱层析，也难以从溶剂中直接析出固体，只能抽干溶剂得到泡沫状固体形式；但是当以取代苯硫酚为原料时，制备得到的中间体（式V化合物）容易固化和结晶，不需要经过柱层析，可直接从反应液中析出固体粗品，只需简单的重结晶过程，即可获得纯的中间体式V化合物；且得到的中间体具有更高的稳定性，更利于中间体和终产品的质量控制，利于工业化大生产。