[发明专利]氯唑苄星青霉素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，具体地说是氯唑苄星青霉素的制备方法。

背景技术

氯唑苄星青霉素是一种半合成广谱抗生素，是氯唑西林钠的二苄基乙二胺盐，其肠道吸收较好且迅速，不受食物干扰，血液浓度较高，持续时间久，能有效治疗葡萄球菌和链球菌引起的感染。氯唑苄星青霉素的化学名为：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[5-甲基-3（2-氯苯基）-4-异噁唑甲酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸N，N’-二苄基乙二胺基盐（2：1）。

分子式： C₁₆H₂0N₂,(C₁₉H₁₈CLN₃O₅S)₂      分子量：1112.1  

氯唑苄星青霉素的结构式：

 目前，该产品主要采用邻氯苯甲醛合成氯唑西林钠，再与N,N'-二苄基乙二胺二 醋酸盐反应生成氯唑苄星青霉素的工艺，该工艺因反应步骤多而导致生产过程复杂，可控性差，所制产品收率低，杂质含量高。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种氯唑苄星青霉素的制备方法，以期有效提高氯唑苄星青霉素的产品质量及收率。

本发明的目的是这样实现的：

氯唑苄星青霉素的制备方法，包括以下步骤：

（a）按质量体积比为1.0g氯唑西林钠∶2.0～10.0ml水∶0.5～10.0ml缓冲剂量取物料，将氯唑西林钠加入纯化水中，搅拌溶解 ，pH控制于6.5～9.0之间，加入缓冲剂，制成溶液A； 

（b）按质量体积比为1.0g N,N'-二苄基乙二胺二 醋酸∶2.0～10.0ml水∶1.0～10.0ml缓冲剂量取物料，将N,N'-二苄基乙二胺二 醋酸溶于纯化水中，再加入缓冲剂搅拌溶解，制成溶液B；

（c）取溶液A全部量的15～30%加入溶液B中，搅拌状态下发生反应至出晶，养晶10-30分钟；将剩余的溶液A于30分钟内流加于溶液B，进行成盐反应0.5～4h，得氯唑苄星混悬液；

（d）将氯唑苄星混悬液过滤，再用乙酸乙酯洗涤，抽滤，50-80℃真空干燥；

前述（a）（b）步中的缓冲剂为1～4个碳原子的醇类，包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇。

所述的氯唑苄星青霉素的制备方法，（a）步中，氯唑西林钠、水、缓冲剂的质量体积比为1.0g氯唑西林钠∶5ml水∶5ml缓冲剂。

所述的氯唑苄星青霉素的制备方法中，（b）步中，N,N'-二苄基乙二胺二 醋酸、水、缓冲剂质量体积比为1.0g N,N'-二苄基乙二胺二 醋酸∶5ml水∶5ml缓冲剂。

本发明采用水－缓冲剂混合溶液做为反应溶剂，并通过对缓冲剂的种类和浓度进行选择，同时，还对加料方式进行改进，从而使得反应保持平稳的过饱和度，进而有效的控制了产品爆发成核，最终得到长方体晶型的氯唑苄星青霉素，由此，可有效减少杂质的包藏、包埋、吸附等，这不仅有利于产品的洗涤，从而可提高产品质量，另外，也便于制剂的分装使用。

另一方面，本发明在a、b步骤中采用了低毒的三类溶剂作为缓冲溶剂，对人员和环境的污染低，可有效降低产品残留溶媒的毒性，提高产品的安全性，符合清洁生产的要求。

本发明还通过对养晶时间的控制方式，以得到形成的晶体更大，晶型更加完整的氯唑苄星结晶。

本发明选择氯唑西林钠产品为原料，也使得生产过程简单可控，为得到收率高、纯度高、晶型及晶体粒度更加可控的产品，提供了保障。

附图说明

图1为实施例1所制晶体图片。

图2为实施例2所制晶体图片。

具体实施方式

以下实施例用于对本发明作进一步的详述，但并不以此对本发明的保护范围进行限制。

实施例1

25℃下，将10.0g氯唑西林钠加入 100ml纯化水中，搅拌溶解，pH控制在6.0－8.0之间，加入100ml95vl%的乙醇，制成溶液A；

将4.5gN,N'-二苄基乙二胺二 醋酸（DBED，下同）溶于45ml纯化水中，加入45ml95vl%乙醇，制成溶液B。

向溶液B中预加入溶液A总量的15%，搅拌至出晶，养晶10分钟，继续流加溶液A，30分钟加完，进行成盐反应4h，得氯唑苄星青霉素混悬液，过滤，乙酸乙酯洗涤，抽滤，50℃真空干燥，得氯唑苄星青霉素成品，收率为90.0%，晶粒100μm，pH为5.6，含量为95.1%。