[发明专利]一种含有磷丙泊酚钠的组合制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及一种组合制剂含有磷丙泊酚钠的制备方法和用途，其中包含磷丙泊酚钠注射液及其专用溶媒。

技术背景：

丙泊酚为无色油状物，不溶于水，由于其低的水溶性，则该药物通常使用共溶剂为载体配制，但有文献表明共溶剂能在体内引起严重的副作用，临床用药安全无法保障。为解决这一问题，人们做了大量研究，最终发现将其制成磷酸衍生的前药，可以有效解决其水溶性极低的问题，从而磷丙泊酚钠得以问世。

磷丙泊酚钠(Fospropofol disodium)，化学名为2，6-二异丙基苯氧甲基磷酸二钠，磷丙泊酚钠是丙泊酚的水溶性前体药物，是一种应用于诊断和治疗阶段的镇静催眠药。磷丙泊酚钠水溶性好，所以在制剂的过程中可直接用水做溶剂，避免使用共溶剂和表面活性剂提高了用药安全性。磷丙泊酚钠是丙泊酚的前体药，本身没有药物活性，但该药物水溶性好，进入体内后通过碱性磷酸酶的作用代谢为丙泊酚活性成分，从而发挥药物活性。

磷丙泊酚钠在较低的pH下，其结构中的醚键易断裂，为保证其注射液热稳定性，通常将其溶液pH控制大于8，然而过高的pH的溶液进入人体后，其刺激性较强，造成种种不良反应，所以我们特别为此加入专用溶媒，使用专用溶媒能将注射液的pH降到7.5左右，使人体更容易接受，刺激性降低的，达到临床给药目的。

发明内容

本发明提供一种含有磷丙泊酚钠的组合制剂，其中包括磷丙泊酚钠注射液及专用溶媒，该注射液制剂包括有效当量的磷丙泊酚钠，pH调节剂，抗氧化剂，渗透压调节剂。在制剂的过程中使用合适的pH调节剂，将注射液的pH调节至合适的范围，使药物在高温121℃条件下和长期贮存期间降解产物减少至最低；专用溶媒包括有效量的酸，目的在于将磷丙泊酚钠注射液的pH调节至人体能够耐受的范围。

本发明的具体说明

本发明制剂包括磷丙泊酚钠结构式如下：

本发明的目的在于提供一种含有磷丙泊酚钠的组合制剂，其中包含磷丙泊酚钠注射液及其专用溶媒。

本发明所述的磷丙泊酚钠注射液是一种含有磷丙泊酚钠为有效成分的静脉给药制剂。

磷丙泊酚钠注射液制剂中还包括抗氧化剂、pH调节剂、渗透压调节剂。

磷丙泊酚钠在制剂过程中的用量范围为0.5～25％(w/v)。

本发明中磷丙泊酚钠注射液的pH可以控制磷丙泊酚钠在高温灭菌条件下的不容易降解，所以选择合适的pH，才能让磷丙泊酚钠在长期贮存期间稳定，使降解产物降低最少。通过多次试验，pH在10～13范围内，可以有效抑制降解产物的产生，其中使用pH调节剂有碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、精氨酸、甘氨酸、氨基丁三醇中的一种或多种，其中用量为0～20％(W/V)可以将注射液pH调节至10～13。

本发明中使用的渗透压调节剂有氯化钠、葡萄糖、氯化钾、枸橼酸钠、氯化钙、乳酸中的一种或几种。其中使用量为0～5％(W/V)可以将注射液渗透压调节为等渗。可以单独使用氯化钠制成相应的磷丙泊酚钠氯化钠注射液，也可以使用葡萄糖制成相应的磷丙泊酚钠葡萄糖注射液，亦可以使用乳糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙制成磷丙泊酚钠林格注射液。

本发明中使用的抗氧化剂有枸橼酸、抗坏血酸、一硫代甘油、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、EDTA、半胱氨酸盐酸盐、偏重亚硫酸钠一种或多种，其中使用量的范围为0～1％(W/V)。

本发明中所述的专用溶媒目的将磷丙泊酚钠注射液pH调节6～9，，使人体能耐受的范围内的一种含酸性物质的灭菌溶液，其专用溶媒使用的酸性物质有盐酸、磷酸、乙酸、枸橼酸、谷氨酸、天冬氨酸、琥珀酸、硫酸一种或多种，其中使用量为0～5％(W/V)可以将注射液的pH调节为6～9范围。

本发明的另一目的在于提供一种含磷丙泊酚钠的组合制剂的制备方法，其中包括磷丙泊酚钠注射液的制备方法及专用溶媒的制备方法。

本发明中所提及的磷丙泊酚钠注射液及专用溶媒是通过以下措施得到的：

磷丙泊酚钠注射液的制备方法，其制备过程为：将主成分磷丙泊酚钠、渗透压调节剂和抗氧化剂溶于注射用水中，pH调节剂调节药液pH为10.0～13.0，再加活性炭吸附热原，过滤，分装，扎盖，灭菌。