[发明专利]真皮微器官和产生及应用该真皮微器官的方法和装置

说明书

本申请是申请日为2009年12月15日的申请号为200980150544.3标题为“麻风树的遗传转化”的申请的分案申请

发明领域

本发明涉及基于组织的微器官、治疗性的基于组织的微器官以及采集、加工、植入和操作真皮组织的方法和装置的领域。

发明背景

已知有多种输送治疗剂的方法。例如，治疗剂可以经口服、透皮、吸入、注射及带缓释的药物库（depot）来输送。在每种情况下输送方法均受到治疗剂所经历的机体过程、频繁给药的需要以及可以应用的分子的大小的限制等方面的限制。对于某些方法，治疗剂的量在不同给药之间变化。

可以以自主功能状态在体外（“回体（ex vivo）”或“体外（in vitro）”）保持一段延长时间并且对其可以施加各种操作的真皮微器官（Dermal Micro Organ,DMO）随后可以皮下植入或体内植入以用于治疗疾病或病变，或者用于整形外科手术目的。DMO可以被修饰以表达感兴趣的基因产物。这些修饰的真皮微器官通常被称作真皮治疗性微器官（Dermal Therapeutic Micro Organ,DTMO）。

已经观察到例如如PCT/IL02/0880所述的包括表皮和真皮组织层在内的皮肤微器官与各种临床挑战相关。采集皮肤样品使得在患者身上留下一个表面伤口，其可能持续几周并且可能留下疤痕。采集的皮肤样品需要大量的处理以从这一样品产生微器官。而且，已经发现在皮下或者在机体更深处植入皮肤微器官导致产生角质囊肿（keratin cyst）或角质微囊肿（keratin micro-cyst）。另外，皮肤微器官作为移植物植入皮肤表面上的狭长裂口(slit)需要很高的技术能力来处理MO且同时保持其合适的方向。

采集真皮以例如用作整形外科或美容方法中的“填充材料（filler material）”是现有技术中已知的。传统的采集技术包括使用取皮机或解剖刀剥离表皮层以暴露真皮部分。然后可再次使用取皮机或解剖刀以手工采集真皮的暴露部分。

另一项不常用的采集真皮的常规装置是Padgett出产的Martin Dermal Harvester（Part No.P-225），其提示了从背部采集真皮核心，从而随后在美容厚唇程序中植入嘴唇中。为了操作这一不常用的装置，将一种锋利的切割管（其包括内径约4.5mm的可重复利用的厚壁管）以非常低的速度进行手工旋转。使用这一类型装置通常需要直接在采集部位上方向皮肤表面施加压力，并且随着切割管的前进而通过主动牵引而实现缝合。另外，所得到的采集的真皮通常在尺寸上不均匀并且在真皮核心的一端包括表皮“塞（plug）”。

发明概述

本发明一些方面的实施方案提供了DMO/DTMO，其能够以通常存活状态保持在体外（ex vivo），使得在DMO上实现各种操作，而同时保持所希望的治疗剂的高生产和分泌水平。另外，本发明的一些方面的实施方案提供了采集DMO并随后植入DTMO的方法，其在例如将DTMO植入皮下或机体的更深处时不会形成角质囊肿或角质微囊肿。另外，本领域技术人员能够理解本发明一些实施方案的方法和装置可以是相对不复杂的，因此对实现本发明方法和/或使用本发明装置的专业人员的技术水平的需求可不像常规方法所需求的那样高。

本发明的一些举例实施方案提供了具有多种真皮组分的真皮微器官（DMO），其包括真皮组织细胞和周围基质。本发明实施方案的DMO通常可以保持其所获自的真皮器官的微观结构和三维结构，并且DMO的尺寸可以使得充足的养分和气体被动扩散进细胞以及细胞废物扩散出细胞，从而使由于养分不足和废物积累导致的细胞毒性和伴随的死亡降至最低。

在本发明的一些示例性实施方案中，本发明的真皮微器官不产生角蛋白或者产生可忽略量的角蛋白。

在本发明的一些实施方案中，在植入皮下或机体更深处后，所述真皮微器官不产生角蛋白和/或角质囊肿。

在本发明的另一实施方案，本发明的真皮微器官会产生微小的角质囊肿，其随后在相对较短的时间例如皮下植入后几天或几周内萎缩。

在本发明的另一实施方案中，本发明的真皮微器官含有毛囊和皮脂腺，它们在短时间例如几天或几周后萎缩。

在本发明的另一实施方案中，本发明的真皮微器官含有腺体，其在短时间如几天或几周后与皮肤表面相接。