[发明专利]一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种降血脂药物中间体和它制备方法及应用，尤其涉及一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体及其制备方法和应用。

背景技术

羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)，或称他汀(Statin)，是一类新型抗高血脂药物。由于这类药物能有效的阻止内源性胆固醇的合成，所以能显著的降低血中胆固醇的水平。血浆中的胆固醇来源有外源性和内源性两种途径。外源性胆固醇主要来自食物，可通过调节食物结构来控制摄入量；内源性的则在肝脏中合成。在肝细胞的细胞质中，由乙酸经26步生物合成步骤合成内源性胆固醇。其中羟甲戊二酰辅酶A还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶)是该合成过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。此步骤是内源性胆固醇合成中关键一步，若抑制HMG-CoA还原酶，则内源性胆固醇合成减少。他汀类药物药物就是通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。目前为临床防治动脉粥样硬化的首选药物。

自1976年第一个他汀类药物美伐他汀问世以来，他汀类药物已发展至第三代，新的他汀类药物-Astrazeneca公司的瑞舒伐他汀钙其降脂作用强大，单独使用超过所有其他他汀类药物，号称“超级他汀”。他汀类药物高效、安全、为降脂药物中的首选药物。

他汀类药物由于结构复杂，合成比较困难，现有技术中有许多的合成方法，但是都存在收率底、步骤长、成本高、操作困难等缺陷。美国专利WO02098854公开了一种他汀的新合成方法。该方法采用Julia-Kocienski反应制备反式烯烃后，经过脱保护得到手性3,5-二羟基庚烯酸酯，水解庚烯酸酯得到他汀。该方法后续操作简单、收率高、便于纯化，适合工业化生产，但是最大的缺点是手性砜试剂制备成本大，极大的限制了它的工业应用，需要特别是需要用到大量昂贵的试剂：三氟甲磺酸酐。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体及其制备方法和应用。本发明的中间体具有易于制备、成本低的特点；利用该中间体制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂反应步骤短，过程操作简便，污染小、能耗低，所得的部分油状物无需精制直接用于下一步生产，产品收率高，得到较高化学纯度及光学纯度的二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂，避免了手性拆分的高能耗及低区域，可方便的用于工业化生产；且制备该中间体的方法简单。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：

一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体，通式为，其中X1为羟基保护基；X2为氢或含有一个C原子到七个C原子的烷基；X3为氢或一个或多个取代基，取代基选自含有一个C原子到七个C原子的烷基、羟基、含有一个C原子到七个C原子的烷氧基、含有两个C原子到八个C原子的烷酰氧基、卤素、硝基、氰基或三氟甲基；Y为磷酸酯或烷基膦盐。

前述的一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体中，所述的X1为氢、叔丁基二甲基硅烷基（TBS）、叔丁基二苯基硅烷基（TBDPS）、三甲基硅烷基（TMS）、四氢吡喃基（THP）或1-乙氧基乙基（E.E）；所述的X2为氢或甲基；所述的X3为氢；所述的Y为磷酸二甲酯基或磷酸二乙酯基。

前述的一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体中，X1为叔丁基二甲基硅烷基或三甲基硅烷基，所述的X2为甲基或氢。

制备前述二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体的方法，其步骤为：

i. 将甲基磷酸酯或甲基三烷基卤化膦与金属化烷烃反应形成相应的内鎓盐；

ii. 将得到的内鎓盐与化合物c反应即得到制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体；化合物c的通式为；